發(fā)作性睡病研究進(jìn)展

郝茂林，商　笑(綜述)，杜怡峰(審校)

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，濟(jì)南 250022)

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發(fā)作性睡病研究進(jìn)展

郝茂林※，商笑(綜述)，杜怡峰(審校)

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，濟(jì)南 250022)

摘要：發(fā)作性睡病是一種慢性睡眠障礙性疾病。近年來(lái)經(jīng)過(guò)不斷研究，發(fā)作性睡病被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)性疾病，該病與HLA-DQB1*06:02基因和下丘腦分泌素密切相關(guān)，同時(shí)2個(gè)新的易患基因也已明確。診斷標(biāo)準(zhǔn)的制訂更利于該病的早期診斷，一些新藥的研制成功和給藥方式的改進(jìn)也提高了發(fā)作性睡病的療效。在今后的工作中，通過(guò)對(duì)發(fā)作性睡病免疫機(jī)制的深入研究，將為臨床治療該病提供更好的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：發(fā)作性睡??；HLA-DQB1*06:02基因；下丘腦分泌素

自1975年對(duì)發(fā)作性睡病研究開(kāi)始，至今已有30多年，但人們對(duì)它仍然缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致臨床誤診誤治現(xiàn)象經(jīng)常發(fā)生。由于患者白天反復(fù)出現(xiàn)不可控制的睡眠，特別是伴有猝倒發(fā)作的患者，極易發(fā)生外傷和交通事故，導(dǎo)致殘疾和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重。發(fā)作性睡病是一種終生性疾病，特點(diǎn)是間歇性覺(jué)醒期插入快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠(rapid eye movement，REM)。1979年，睡眠障礙國(guó)際分類(international classification of sleep disorders,ICSD)正式確定了發(fā)作性睡病，2005年ICSD將發(fā)作性睡病分為猝倒型和非猝倒型，2014年調(diào)整為Ⅰ型和Ⅱ型發(fā)作性睡病[1]。Ⅰ型發(fā)作性睡病主要是下丘腦分泌素(hypocretin，hcrt)神經(jīng)元缺失所致，腦脊液中hcrt濃度降低是發(fā)作性睡病的特征。發(fā)作性睡病的危險(xiǎn)基因是人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-DQB1*06:02等位基因?，F(xiàn)對(duì)發(fā)作性睡病研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1流行病學(xué)

發(fā)作性睡病的發(fā)病率為30/10萬(wàn)(95%CI15～60)[2]，發(fā)病率最高的為日本(160/10萬(wàn))，最低的為以色列(0.23/10萬(wàn))和沙特(4/10萬(wàn))。HLA-DQB1*06:02等位基因在不同地區(qū)不同種族中出現(xiàn)頻率的不同，可能是發(fā)作性睡病發(fā)病率不同的原因之一。HLA-DQB1*06:02基因在北歐的流行病學(xué)調(diào)查為25%～30%、南歐為10%、非洲和美國(guó)為35%、中國(guó)為25%、日本為12%，最低的撒丁島區(qū)域?yàn)?%[3]。因?yàn)榘l(fā)作性睡病在日本的高發(fā)病率與HLA-DQB1*06:02基因的低出現(xiàn)率不一致，因此日本發(fā)作性睡病的高發(fā)就不能用HLA-DQB1*06:02基因來(lái)解釋。

發(fā)作性睡病起病年齡為10～30歲，15歲為高峰[4]，40歲以后和10歲以前起病少見(jiàn)，2002年美國(guó)明尼蘇達(dá)州10歲以前兒童發(fā)作性睡病的發(fā)病率每年為1/10萬(wàn)，Ⅰ型發(fā)病率為0.40/10萬(wàn)[5]。

2病因和發(fā)病機(jī)制

2.1HLA與發(fā)作性睡病1983年Juji等[6]發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病與HLAⅡ密切相關(guān)，由于多數(shù)HLA相關(guān)性疾病都是免疫介導(dǎo)的，推測(cè)發(fā)作性睡病也是自身免疫性疾病，但至今也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其免疫學(xué)標(biāo)志物。Ⅰ型發(fā)作性睡病與兩個(gè)HLA-DQ位點(diǎn)緊密相關(guān)，分別是DQA1*01:02和DQB1*06:02，DQB1*03:01也是發(fā)作性睡病的誘因，但影響力很弱，保護(hù)性基因包括DQB1*06:01、DQB1*05:01、DQA1*01和DQB1*06:03，80%～98%的Ⅰ型患者中HLA-DQB1*06:02陽(yáng)性，Ⅱ型患者中HLA-DQB1*06:02很少出現(xiàn)[7]，提示這型患者有另外的病因。DQA1*01:02/DQB1*06:02是發(fā)作性睡病易感的先決條件。

2.2其他相關(guān)基因日本的一組研究發(fā)現(xiàn)，CPT1B基因和CHKB基因與Ⅰ型發(fā)作性睡病相關(guān)，韓國(guó)的研究也得出同樣的結(jié)論；但白種患者和中國(guó)患者中不存在CPT1B基因和CHKB 基因[8]，這兩個(gè)基因都調(diào)節(jié)REM。TCRA基因和P2RY11基因與Ⅰ型發(fā)作性睡病有相關(guān)性，推測(cè)TCRA基因通過(guò)免疫反應(yīng)啟動(dòng)hcrt細(xì)胞的破壞[9]；P2RY11基因既存在于免疫系統(tǒng)也存在于大腦，其功能包括調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞因子的釋放和細(xì)胞死亡[10]；兩者的攜帶者均可輕度增加發(fā)作性睡病的危險(xiǎn)性。兩個(gè)新的易感基因已經(jīng)明確，分別是組織蛋白酶H和腫瘤壞死因子4[11]。雖然HLA、致癌基因蛋白、P2RY11基因、組織蛋白酶H和腫瘤壞死因子4的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制已經(jīng)明確，但對(duì)大腦的直接作用機(jī)制并不明確。

2.3家族性家族性發(fā)作性睡病的發(fā)生率為1%～4%[12]，一級(jí)親屬中發(fā)病率為1%～14%，一個(gè)家族同時(shí)出現(xiàn)大量患者的現(xiàn)象并不多見(jiàn)。用HLA易患基因不能解釋這一現(xiàn)象，推測(cè)其他易患基因和環(huán)境因素等在起作用。

2.4HcrtHcrt包括hcrt1和hcrt2，是由下丘腦后部7萬(wàn)神經(jīng)元產(chǎn)生的，它調(diào)節(jié)人的覺(jué)醒和食欲。1999年發(fā)現(xiàn)hcrt缺乏與發(fā)作性睡病的相關(guān)性，hcrt受體2基因突變可導(dǎo)致犬患猝倒型發(fā)作性睡病[13]；hcrt基因剔除的小鼠也有發(fā)作性睡病樣的睡眠和猝倒[14]。發(fā)作性睡病的患者腦脊液中hcrt濃度比正常人群低[15]。74例患者中僅1例發(fā)現(xiàn)hcrt受體基因突變，尸檢資料顯示在下丘腦產(chǎn)生hcrt的神經(jīng)元丟失90%～95%[16]，其附近產(chǎn)生黑色素的神經(jīng)元?jiǎng)t很完整，說(shuō)明hcrt神經(jīng)元是選擇性丟失[17]。與大多數(shù)神經(jīng)變性疾病相比較，隨著年齡的增加，發(fā)作性睡病發(fā)生率并不增加，并且其臨床癥狀在自然病程中往往有緩解，說(shuō)明發(fā)作性睡病是變性病的可能性不大。有相關(guān)研究提供了hcrt作為自身抗原的證據(jù)[18]。

2.5環(huán)境因素有研究推測(cè)上呼吸道感染與發(fā)作性睡病有相關(guān)性[19]，Koepsell等[20]注意到兒童鏈球菌咽喉炎導(dǎo)致發(fā)作性睡病發(fā)病率比正常對(duì)照組高5倍。在中國(guó)H1N1甲型流感病毒導(dǎo)致的流感后，在沒(méi)有接種疫苗情況下發(fā)作性睡病發(fā)病率明顯增加，幾年后發(fā)病率又重新回到基線[21]。而韓國(guó)的資料顯示，流感病毒或疫苗接種與發(fā)作性睡病無(wú)相關(guān)性[22]。2010年在瑞典和芬蘭疫苗接種后，在<17歲的兒童和青少年中發(fā)作性睡病的發(fā)病率由0.31(95%CI0.12～0.51)增加到5.3/10萬(wàn)，同一年齡段，在瑞典西部，發(fā)病率由0.2增加到6.6/10萬(wàn)(增加25倍)[23]。在芬蘭、瑞典、愛(ài)爾蘭、英國(guó)接種疫苗后，青少年發(fā)病危險(xiǎn)性增加4～13倍，成人增加2～4倍，臨床癥狀成人也比兒童輕，起病緩慢，>40歲的成人的危險(xiǎn)性未發(fā)現(xiàn)[24]。有推測(cè)[25]提示H1N1感染及疫苗接種是發(fā)作性睡病的環(huán)境觸發(fā)者。

2.6發(fā)作性睡病的自身免疫假說(shuō)發(fā)作性睡病的發(fā)病原因免疫學(xué)假說(shuō)占主導(dǎo)地位。多數(shù)自身免疫性疾病與HLAⅡ型基因相關(guān)，HLAⅡ型分子如DQB1*06:02對(duì)CD4+T細(xì)胞抗原表達(dá)，可能意味著發(fā)作性睡病是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。在多數(shù)Ⅰ型發(fā)作性睡病的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可能存在同一致病性抗原，患者幾乎有同樣的HLA-DQB1*06:02基因，而其他的特別危險(xiǎn)基因尚未發(fā)現(xiàn)，推測(cè)下丘腦hcrt神經(jīng)元的選擇性破壞是hcrt神經(jīng)元細(xì)胞的自身免疫應(yīng)答的結(jié)果。Hcrt作為自身抗原首先被發(fā)現(xiàn)[26]，目前也沒(méi)有在血清中發(fā)現(xiàn)有診斷價(jià)值的、可以作為標(biāo)志物的自身抗體。在動(dòng)物模型中，自身免疫性疾病可以由抗體或淋巴細(xì)胞所觸發(fā)，從攜帶antitribbles2 抗體的患者提取的免疫球蛋白注射到6只小鼠的側(cè)腦室里，5只出現(xiàn)嗜睡發(fā)作，hcrt神經(jīng)元丟失[27]，這也支持該病為自身免疫性疾病的假說(shuō)。

3臨床癥狀

中樞性嗜睡癥包括發(fā)作性睡病、特發(fā)性嗜睡癥和克萊恩-萊文綜合征，多數(shù)患者合并有睡眠窒息癥。發(fā)作性睡病臨床主要表現(xiàn)為白天過(guò)度嗜睡、發(fā)作性猝倒、睡眠癱瘓、睡眠幻覺(jué)四大癥狀，稱臨床“四聯(lián)癥”，其他常見(jiàn)癥狀包括睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)、記憶力下降、攻擊行為和精神癥狀等。在不同的人群和文化背景下，發(fā)作性睡病的臨床描述可能有不同，在斯坦福睡眠中心，亞洲患者中較少有猝倒發(fā)作，多合并有消極情緒如易怒[28]；而美國(guó)患者則有非典型的猝倒發(fā)作[29]。

白天過(guò)度嗜睡是最主要臨床癥狀，表現(xiàn)為不擇時(shí)間、地點(diǎn)及活動(dòng)狀態(tài)的不可抗拒的睡眠發(fā)作，可伴短暫意識(shí)喪失。持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘，一日內(nèi)反復(fù)多次發(fā)生。由于夜間睡眠的中斷，部分患者描述的主要癥狀可能是失眠。

發(fā)作性猝倒是Ⅰ型發(fā)作性睡病的特征性癥狀，60%～70%的患者可發(fā)生，表現(xiàn)為突然、可逆的橫紋肌無(wú)力，腱反射消失，發(fā)作通常是左右對(duì)稱，持續(xù)幾秒到幾十秒不等，常由情緒變化誘發(fā)，意識(shí)保留，無(wú)記憶障礙，可完全恢復(fù)。兒童通常累及面部肌肉，形成所謂的猝倒面(cataplectic face):精神不振、眼瞼下垂、張口發(fā)作、舌頭突出和做鬼臉。兒童猝倒發(fā)作常持續(xù)數(shù)分鐘并且可以叢集樣發(fā)作。猝倒發(fā)作可以與白天過(guò)度嗜睡同時(shí)發(fā)生，也可以間隔15年后發(fā)生。猝倒發(fā)作與hcrt1密切相關(guān)，也是HLA-DQB1*06:02陽(yáng)性最好的臨床預(yù)言者[30]。

25%～50%的患者存在睡癱癥狀，表現(xiàn)為一過(guò)性肢體不能活動(dòng)、不能言語(yǔ)和睜眼，常發(fā)生在早晨睡醒后，發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚，可自行緩解，沒(méi)有記憶障礙，多伴有焦慮發(fā)作。睡癱也有家族性發(fā)作的報(bào)道[31]。

發(fā)作性睡病患者的睡眠幻覺(jué)不同于精神病患者的幻覺(jué)，患者能認(rèn)識(shí)到這種幻覺(jué)是不真實(shí)的，睡前幻覺(jué)發(fā)生在由覺(jué)醒到睡眠的過(guò)渡階段，覺(jué)醒前幻覺(jué)發(fā)生在醒來(lái)時(shí)。睡前幻覺(jué)常表現(xiàn)為聽(tīng)幻覺(jué)、觸幻覺(jué)和視幻覺(jué)；患者可能感覺(jué)到不存在的人在自己房間里或者正觸摸自己。

REM行為失調(diào)作為臨床主要癥狀在患者中的發(fā)生率為36%～71%，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)REM睡眠失調(diào)在患者中超過(guò)1/3[32]。周期性肢體運(yùn)動(dòng)是在睡眠中發(fā)作性的無(wú)意識(shí)的肢體運(yùn)動(dòng)，此現(xiàn)象也存在于不寧腿綜合征的患者中。

攻擊行為和挑戰(zhàn)行為在兒童患者中更多見(jiàn)[33]，在瑞典，57%的患兒(接種疫苗后)和50%的患兒(接種疫苗前)有行為問(wèn)題[23]；49%的芬蘭患兒(疫苗接種后)和59%的意大利患兒(未接種疫苗)有攻擊行為和易怒[34]。活躍和類肌張力障礙也有報(bào)道[35]；隨著疾病的進(jìn)展，這些早期的癥狀可以由于大笑或情緒誘發(fā)典型的肌無(wú)力。發(fā)作性睡病可以有自發(fā)性行為或言語(yǔ)異常，嚴(yán)重者可有精神分裂癥、夢(mèng)游和癲癇。

發(fā)作性睡病的自然病程是基于很少的隨訪研究，40%的患者睡前幻覺(jué)可自發(fā)停止，20%的患者猝倒和睡眠麻痹可自愈；通過(guò)治療約80%的患者猝倒癥狀可徹底治愈。發(fā)作性睡病可以有不同的并存病，12年存活率為83%(95%CI0.78～0.87),而健康對(duì)照組為86%(95%CI0.84～0.88)[36]?；颊吒装l(fā)生抑郁及交通事故。

4影像學(xué)發(fā)現(xiàn)

影像學(xué)檢查結(jié)果與神經(jīng)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)相一致，顯示下丘腦hcrt神經(jīng)元區(qū)域的異常。顱腦CT和核磁共振檢查通常是正常的，立體像素形態(tài)測(cè)量學(xué)和灌注張量影像顯示下丘腦的形態(tài)變化，其程度與發(fā)作性睡病的嚴(yán)重程度相關(guān)，同樣的改變也存在于腦干、尾狀核、額顳部及扣帶回[37]。

5診斷標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)際睡眠障礙分類修訂版(ICSD-3)[1]對(duì)發(fā)作性睡病提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ型發(fā)作性睡病，必需具備以下兩條：①患者具有白天過(guò)度嗜睡癥狀至少3個(gè)月；②至少具備以下兩條中的1條，a.猝倒發(fā)作，多次睡眠潛伏期試驗(yàn)顯示睡眠潛伏期≤8 min，出現(xiàn)兩次及以上的睡眠始發(fā)快速動(dòng)眼期睡眠；b.腦脊液hcrt濃度≤110 μg/L或<1/3平均正常對(duì)照值。Ⅱ型發(fā)作性睡病，必需具備以下5項(xiàng)：①患者具有白天過(guò)度嗜睡，癥狀至少3個(gè)月；②多次睡眠潛伏期試驗(yàn)顯示睡眠潛伏期≤8 min，出現(xiàn)兩次及以上的睡眠始發(fā)快速動(dòng)眼期睡眠;③沒(méi)有猝倒發(fā)作；④腦脊液hcrt濃度未檢測(cè)或者檢測(cè)>110 μg/L 及>1/3平均正常對(duì)照值；⑤嗜睡癥狀不能用其他疾病來(lái)解釋。

6藥物治療

治療白天過(guò)度睡眠的一線藥物有3種：莫達(dá)菲尼、哌醋甲酯和羥丁酸鈉，莫達(dá)菲尼和羥丁酸鈉做過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究。司來(lái)吉蘭和苯丙胺已少有應(yīng)用，麻黃堿因由于其不良反應(yīng)也不推薦使用。Pitolisant作為逆轉(zhuǎn)組胺H3受體激動(dòng)劑藥物治療發(fā)作性睡病正在研究中，初步結(jié)果令人鼓舞[38]。治療猝倒的首選藥物是羥丁酸鈉，其他藥物如文拉法辛、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、阿托西汀也可應(yīng)用。三環(huán)抗抑郁劑如氯丙咪嗪和普羅替林對(duì)猝倒也有治療作用，但由于其抗膽堿的不良反應(yīng)，影響了它們的應(yīng)用。瑞波西汀和氯苯咪嗪也有部分抗猝倒作用。

Parkes等[39]在1986年試驗(yàn)性用血漿置換法治療發(fā)作性睡病，沒(méi)有明確的臨床效果；潑尼松也沒(méi)有療效[40]；免疫球蛋白治療得出的結(jié)果不盡相同[41-42]。1例同時(shí)患有T細(xì)胞淋巴瘤和發(fā)作性睡病的79歲男性接受阿侖單抗治療，在隨后的1年半時(shí)間里，其猝倒發(fā)作完全緩解[43]，推測(cè)是干擾了自身免疫程序，通過(guò)抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，減少了對(duì)hcrt細(xì)胞的破壞。

在hcrt缺乏的小鼠，在其中樞神經(jīng)系統(tǒng)添加hcrt后發(fā)作性睡病的癥狀減輕[36]。由于hcrt很難透過(guò)血腦屏障，可以選擇經(jīng)鼻途徑，在8例缺乏hcrt的發(fā)作性睡病的患者中，經(jīng)鼻內(nèi)給hcrt減少REM睡眠的數(shù)量并穩(wěn)定REM睡眠[44]。有證據(jù)提示在鼠中hcrt神經(jīng)元移植能一定程度減少嗜睡發(fā)作[45]，但在人類中尚無(wú)類似計(jì)劃。

7展望

通過(guò)建立發(fā)作性睡病自身免疫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，探索相關(guān)抗原對(duì)hcrt神經(jīng)細(xì)胞免疫攻擊的機(jī)制，更好地了解T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫程序，為發(fā)作性睡病提供新的治療途徑；進(jìn)一步探索HLA和hcrt在疾病中的作用；并進(jìn)行家族關(guān)聯(lián)研究及大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究，通過(guò)對(duì)H1N1及疫苗接種相關(guān)的發(fā)作性睡病的流行病學(xué)研究，加強(qiáng)隨訪了解兩者的確切關(guān)系等是今后工作的重點(diǎn)。

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Advance in Study of NarcolepsyHAOMao-lin,SHANGXiao,DUYi-feng.(DepartmentofNeurology,ProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250022,China)

Abstract:Narcolepsy is a chronic sleep disorder.In recent years,with continuous research,it is known as a kind of immune-mediated disease,related with HLA-DQB1 *06:02 gene and hypocretin,and two new susceptibility genes have also been clarified at the same time.Establishing related criteria is better for the early diagnosis of narcolepsy,and successful development of new drugs and improved administration have also improved the efficacy of the treatment.In the future,in-depth study of the immune mechanism of narcolepsy will provide better experimental basis for the clinical treatment.

Key words:Narcolepsy; HLA-DQB1*06:02 gene; Hypocretin

收稿日期：2014-08-25修回日期：2014-12-12編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.033

中圖分類號(hào)：R741

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)14-2585-04