自噬調控劑研究進展

鄭曉鳳,馬蓉霞(綜述)，張方信(審校)

(1.蘭州大學第二臨床醫學院消化科，蘭州730030; 2.蘭州軍區蘭州總醫院消化科，蘭州730050)

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臨床藥學

自噬調控劑研究進展

鄭曉鳳1△,馬蓉霞1△(綜述)，張方信2※(審校)

(1.蘭州大學第二臨床醫學院消化科，蘭州730030; 2.蘭州軍區蘭州總醫院消化科，蘭州730050)

摘要：自噬是一種高度保守的經溶酶體介導的對細胞內蛋白質和細胞器降解、維持細胞內環境自身穩定的過程，廣泛存在于真核細胞中，它與細胞的正常生長發育進程以及炎癥、腫瘤等多種疾病的發生發展有著密切的聯系。多數情況下，自噬對細胞或機體是作為一種保護機制，但有時也可以導致細胞的死亡。近幾年來，自噬成為生物學領域研究中的一個新熱點，而自噬調控劑的研發也應運而生。自噬調控劑通過不同的機制發揮作用，有望通過對其的深入研究為相關疾病的預防和診治提供新方法。

關鍵詞：自噬；自噬調控劑；雷帕霉素； 3-甲基腺嘌呤

自噬，又稱為細胞的自我溶解，是細胞生長、分化、存活和自我平衡的重要途徑。正常情況下細胞內自噬處于低水平，當受到環境應激，如營養缺乏，化療或放療和缺氧等造成DNA損傷，自噬過程被激活，保護細胞免受外界惡劣環境的侵犯，促進細胞的存活，但是過量的自噬反而導致細胞的死亡[1]。研究表明，這種自噬作用的雙重性在不同的疾病的發生、發展中可能發揮不同的作用，其作用機制復雜[2]。雖然自20世紀60年代以來，已有自噬調節機制的相關報道[3]，詳細闡述卻只是在近幾年。現就幾種自噬調控劑在醫學領域的研究進展進行綜述。

1自噬的概述

自噬是廣泛存在于酵母到哺乳動物等高等動物體內的一個高度保守的途徑，對維持細胞內環境穩定意義重大。按照細胞內底物轉送到溶酶體方式的不同，細胞自噬可分為3種主要方式：大自噬、小自噬和分子伴侶介導的自噬。這些自噬有一個共同的特點就是都在溶酶體內進行蛋白質的降解，其中以大自噬在人類疾病發生中的作用最為重要[4]。

自噬根據信號調控分為依賴哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的自噬和不依賴mTOR的自噬。mTOR是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，進化上高度保守，可整合細胞內外的信號，調控細胞的代謝、生長和增殖[5]。近幾年來，mTOR 的生物學功能研究日益深入，包括其對細胞凋亡、細胞自噬、蛋白質合成、免疫、細胞運動及代謝等的作用，尤其與自噬發生的關系越來越引起人們的重視。在自噬的發生過程中，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylino-sitol-3-kinase，PI3K)/Akt/mTOR信號通路是起主要作用的一條通路，而PI3K 是這條信號轉導通路的關鍵要素。自20世紀80年代后期，PI3K 和它的異構體的信號轉導研究就被發現，它們通過對膜上的磷酸肌醇進行磷酸化修飾來控制細胞的有絲分裂、增殖、分化、凋亡等過程[6]。根據底物特異性,PI3K又可以分為3類,Ⅰ類PI3K作為轉導信號，在哺乳動物體內自噬發生的不同階段起著拮抗自噬的作用，Ⅲ類PI3K是在自噬發生過程中起主要作用的一類，它通過磷酸化磷脂酰肌醇形成3-磷酸磷脂酰肌醇，從而促進自噬的發生，而Ⅱ類PI3K與自噬的作用關系至今報道甚少[7]。

2自噬調控劑

2.1PI3K的抑制劑包括3-甲基腺嘌呤(3 methyladenine，3-MA)、渥曼青霉素和LY294002，非選擇性抑制Ⅰ類和Ⅲ類PI3K，對自噬作用表現出不同的效果，具有雙重性。而抑制細胞自噬作用主要是通過抑制Ⅲ類PI3K活性，阻斷3-磷酸磷脂酰肌醇的產生。

2.1.13-MA3-MA是一種腺嘌呤的甲基化衍生物，是1982年以來第一個被鑒定和廣泛使用的特異性自噬的抑制劑，也是目前應用最廣泛的自噬抑制劑之一。3-MA作為自噬抑制劑首次被發現是在餓死大鼠的肝細胞中，對嘌呤相關物質的篩選中分離出來的，其對自噬的作用主要通過抑制Ⅲ類PI3K或hVps34的活性，影響自噬體的起始和成熟，從而抑制自噬的發生。在人類前列腺癌細胞,它可加劇細胞色素C釋放到胞質，增加蘿卜硫素誘導的PC-3細胞的細胞凋亡；在食管癌細胞中，則可提高化療藥物順鉑的作用，誘導癌細胞死亡[8]。

此外，3-MA也可減輕急性壞死性胰腺炎胰腺損傷，對腦缺血損傷的星形膠質細胞有一定的保護作用。

2.1.2渥曼青霉素及其類似物渥曼青霉素及其類似物是一種霉菌天然代謝產物，是在1987年作為嗜中性粒細胞和單核細胞呼吸爆發的強效抑制劑而發現的[9]。其參與自噬調控是通過與PI3K的催化亞單位p110結合,特異性抑制PI3K的活性，非競爭性和不可逆地阻斷PI3K/Akt信號通路[10]。它是以時間-劑量依賴性方式抑制腫瘤細胞增殖、誘導其凋亡的。低濃度可誘導自噬，更高濃度則會導致細胞死亡。對多種進展期腫瘤如髓細胞白血病、結腸癌、肺癌、胃癌等均有治療作用，尤其是在胃癌的預防和治療方面具有重大的應用前景。

2.1.3LY294002LY294002是后來發現PI3K的弱抑制劑，效力低。是基于天然產物廣譜的蛋白激酶抑制劑槲皮素合成的黃酮，1994年首次作為PI3K的抑制劑被報道[11]。

2.2雷帕霉素靶蛋白抑制劑mTOR 作為自噬啟動階段的關鍵調節因子，其活化后可抑制自噬的發生。其參與自噬調控主要是通過兩條信號轉導通路,一條是PI3K/AKT/mTOR 通路,主要參與腫瘤的形成和發展；另一條信號通路絲氨酸/蘇氨酸激酶1(live kinase B1,LKB1)/腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine mono-phosphate-activated protein kinase,AMPK)/結節性硬化蛋白(tuberous sclerosis complex,TSC)/mTOR復合物(mTOR complex,mTORC)1，在機體能量代謝等方面有重要調節功能[12]。根據對雷帕霉素的敏感性，mTOR激酶復合體可分為對雷帕霉素敏感的mTORC1和不敏感的mTORC2。雷帕霉素靶蛋白抑制劑可分為第一代mTOR抑制劑(雷帕霉素類及其衍生物)和第二代mTOR抑制劑(mTORC1/mTORC2雙重抑制藥和mTOR/PI3K雙重抑制劑)。

2.2.1第一代mTOR抑制劑

2.2.1.1雷帕霉素雷帕霉素是最早發現的mTOR抑制劑，由Vezina等[13]在1975年從吸水鏈霉菌NRRL5491發酵液中獲得的大環內酯類化合物，主要抑制白色念珠菌等真菌的增殖。1989年首次應用于臨床，1999年10月獲美國食品藥品管理局批準，可作為器官移植抗排異反應的強效免疫抑制劑[14]。最近雷帕霉素在腎移植受者Kaposi′s肉瘤中的有益作用已在15例患者中報道[15]。

單獨的雷帕霉素可以誘導一些腫瘤細胞凋亡和使細胞對其他化療藥物誘導的凋亡敏感，具有良好的抗腫瘤活性[16]，可用于治療膠質母細胞瘤。另外它對乳腺癌、肝癌、白血病、Burkitt′s淋巴瘤等其他腫瘤細胞均有濃度依賴性的抑制作用，雖然雷帕霉素已應用于臨床或臨床試驗階段，但它大量不良反應仍不容忽視，尤其是嚴重耐藥及復發。

2.2.1.2雷帕霉素衍生物坦西莫司(temsirolimus，CCI779)是最早研發的雷帕霉素衍生物，幾乎無免疫抑制活性，對T細胞淋巴瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤和前列腺癌均有效，并于2007年開始應用于晚期腎細胞癌的臨床治療[17]。依維莫司(everolimus，RAD001)是新型的口服mTOR抑制劑，2003年在瑞典上市，2008年在歐洲被批準作為免疫抑制劑應用于臨床[18]。它已被用于肝移植患者的肝移植術后新發肝癌及晚期腎細胞癌患者治療的研發中，同時，可用作支架的涂層藥物，用于經皮冠狀動脈干預措施預防冠狀動脈疾病的動脈再狹窄[19]。

2.2.2第二代mTOR抑制劑此類藥物可阻止PI3K或mTORC2介導的Akt的激活，克服第一類藥物抗腫瘤效果的局限性，目前尚處于細胞及動物模型研究階段，并已取得了初步成效，但至今有關文獻報道甚少。

2.2.2.1mTORC1/mTORC2雙重抑制藥mTORC1/mTORC2雙重抑制藥包括AZD805、Torin1、PP242、WAY600等，以AZD805為代表，尚處于Ⅰ期臨床研究，主要用于肝癌和淋巴瘤等實體腫瘤的治療。Torin1是一種高選擇性的mTOR抑制劑，對細胞生長和增殖比雷帕霉素具有更大的抑制作用。PP242和PP30，兩種新型的抑制劑，由費爾德曼在原始鼠胚胎成纖維細胞中發現并首先報道[20]，具有很高的抗增殖作用。

2.2.2.2mTOR/PI3K雙重抑制劑mTOR和PI3K結構中均存在一個相同的ATP結合位點域，此類藥物包括PI-103、 LY294002、NVPBEZ235和WJD008等。第一個mTOR/PI3K雙重抑制劑LY294002于1994年報道，PI-103對多種人類腫瘤細胞的增殖和侵襲均有強大的抑制作用[21]，尤其是對常規治療耐藥的腫瘤。目前它僅停留在細胞、動物實驗研究。NVPBEZ235，WJD008 等新型的雙PI3K/mTOR抑制劑則具有更強大的抗增殖活性。

2.3肌醇單磷酸酶抑制劑

2.3.1氯化鋰近年來，越來越多的研究發現，氯化鋰在急性腦損傷(如腦血管病)和亨廷頓病等慢性神經退行性疾病中通過調控自噬作用來發揮細胞保護作用[22]。其對自噬的作用是通過抑制肌醇單磷酸酶和糖原合成酶激酶的活性來實現的。肌醇單磷酸酶活性下降可降低游離肌醇和肌醇三磷酸水平來誘導大自噬，這是一種不依賴mTOR的大自噬。而糖原合成酶激酶可通過抑制LKB1-AMPK-mTOR 通路，降低細胞自噬水平，發揮負調控作用。

2.3.2卡馬西平最近發現卡馬西平也可調控細胞自噬，其對自噬的刺激作用是劑量依賴性的，增強蛋白酶體降解可溶性突變蛋白，進一步增強已上調自噬，其調節自噬的方式同氯化鋰。目前研究表明，在正常小鼠組織而不是腫瘤組織，卡馬西平是一種輻射保護和緩和劑[23]。它介導蛋白聚集體的清除和肝纖維化的終止,從而降低纖維蛋白原貯積病的毒性。另一方面，在缺血/再灌注損傷的小鼠模型中，它可處理缺血/再灌注損傷誘導的鈣超載、鈣蛋白酶的激活和自噬缺陷。

2.4氯喹與羥氯喹近年來研究發現，氯喹與羥氯喹作為一類常用的自噬抑制劑，其抑制自噬的機制主要是通過改變溶酶體的pH值，影響溶酶體對蛋白質的降解，同時阻斷自噬小體與溶酶體的融合從而導致自噬體積聚[24]。一些臨床試驗顯示了氯喹作為一種新型的抗腫瘤藥物,可加速乳腺癌、鼻咽癌、白血病、宮頸癌等多種腫瘤細胞的死亡，且與具有細胞毒性的化療或靶向藥物聯合增強腫瘤的殺傷能力。但是與抗癌藥物聯合使用可能會加劇器官的損害尤其是腎臟，具有一定的不良反應[25]。此外，氯喹與干擾素α的聯合治療增強干擾素α的抗病毒效果，并阻止丙型肝炎病毒復制的再傳播，可能為人類提供一種新的安全、有效、經濟的抗病毒的治療選擇。

其他氯喹衍生物如Lys05也引起了人們廣泛的興趣，是一種新的自噬溶酶體抑制劑。在體內外的多種人類癌癥細胞系和異種移植模型中發現，Lys05比羥氯喹產生更有效、更持久的單藥的抗腫瘤活性[26]。

2.5模擬內質網應激類內質網對于應激刺激非常敏感，缺氧、營養缺乏、異常的蛋白質、鈣代謝紊亂等應激因素均可導致內質網功能失調，未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白在內質網腔內聚集，引起內質網應激，由內質網應激引發的為免受細胞損傷而激活的一系列自身保護機制則稱為未折疊蛋白反應[27]。

近年來研究發現，內質網應激途徑也是參與自噬調控的的重要通路，主要通過肌醇需求激酶1 (inositol requiring enzyme 1，IRE1)-X 盒結合蛋白(X-box-binding protein 1，XBP1)、蛋白激酶樣內質網激酶(PKR like endoplasmic reticulum kinase，PERK)-真核生物翻譯起始因子2α(eukaryotic initiation factor-2α,eIF-2α)、IRE1-腫瘤壞死因子受體相關因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2)-c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)及活化轉錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)通路誘導自噬，但是持續或過強的內質網應激則誘導細胞凋亡，造成組織損傷，與哮喘、慢性阻塞性肺疾病，心血管疾病如局部缺血/再灌注損傷和心臟衰竭等，尤其是與肥胖癥和2型糖尿病關系密切[28]。

參與細胞自噬的模擬內質網應激類的調控劑主要有衣霉素、毒胡蘿卜素、2-脫氧-D-葡萄糖、蛋白酶抑制劑。

衣霉素主要抑制蛋白質N-連接糖基化，妨礙蛋白質折疊，從而導致大量異常蛋白質積聚，產生內質網應激[29]。最近研究發現，衣霉素會導致細胞周期停滯在G1期，抑制實驗小鼠乳腺腫瘤毛細血管內皮細胞的生長及誘導其凋亡，從而抑制血管的生成，且不能被外源性血管內皮生長因子-165逆轉[30]，提示衣霉素本身可以發展成新一代的抗血管生成的藥物，在臨床上用于治療乳腺癌。

毒胡蘿卜素廣泛用于誘導自噬作用，能阻止基本的和被誘導的自噬通量。它不會影響自噬體的形成，但通過阻斷自噬體與內吞系統融合導致成熟的自噬體的積累[31]。2-脫氧-D-葡萄糖是一種糖酵解抑制劑，干擾寡糖合成導致異常的N-連接糖基化來介導內質網應激。

2.6微RNA(miRNA)類miRNA屬于真核細胞體內高度保守的一組小的非編碼RNA，20～24個核糖核苷酸的長度，在轉錄后負性調控基因表達水平。其中大多數是特異地識別靶向信使RNA的3′-非翻譯區，從而阻斷蛋白質的翻譯或導致mRNA降解。最近的研究發現，越來越多的miRNA可以作為自噬調節分子，在自噬發生的不同階段發揮調控作用[32]。

miR-137是一類對缺氧敏感的miRNA，通過減少線粒體自噬受體NIX和FUNDC1的表達，導致線粒體自噬受體與LC3之間不恰當的相互作用，抑制線粒體自噬，而線粒體自噬缺陷與眾多疾病包括神經變性疾病和癌癥密切相關[33]。

在去勢難治性前列腺癌細胞中，miR-205抑制細胞自噬，引起順鉑的細胞毒活性的增強，增加細胞對順鉑的敏感性。miR-205這種抑制細胞自噬的作用與miRNA依賴性的蛋白質RAB27A和LAMP3的下調有關[34]。

miR-30D位于人類染色體8q24.22，被報道在多種人類癌癥細胞中表達上調。但在甲狀腺未分化癌ATC和慢性淋巴細胞性白血病中顯著下調，并且下調的miR-30D被證明有助于甲狀腺未分化癌ATC發生和發展[35]。

3自噬調控劑的應用前景

細胞自噬是真核生物中廣泛存在的一種生命現象，與各種生理和病理過程密切相關。各種疾病包括自身免疫性疾病、神經系統疾病、癌癥等的發病機制均可能與自噬的調節有關。雖然有關自噬的信號轉導通路及調節機制等很多問題還不十分明確，但是自噬在人類生物體內的作用已引起醫學學術界的強烈關注。最近越來越多的研究轉向自噬調節這一研究領域，期望通過發現不同的自噬抑制劑或激活劑來調節自噬，研發某些疾病的治療藥物，使自噬成為疾病尤其是癌癥治療的新靶點。

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Progress in Study on Modulators of AutophagyZHENGXiao-feng1,MARong-xia1,ZHANGFang-xin2. (1.DepartmentofGastroenterology，theSecondClinicalCollegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730030,China; 2.DepartmentofGastroenterology,PLALanzhouCommandGeneralHospital,Lanzhou730050,China)

Abstract:Autophagy is a highly conserved process by which cytosolic proteins and organelles are delivered to lysosomes for degradation to maintain homeostasis of intracellular environment,which widely exists in eukaryocy,and it has also been reported that autophagy may play an importance role in the cell development and progression as well as in inflammation,cancer and many other diseases.In most cases,autophagy is a protective mechanism for cell or organism,but sometimes has death-induced effect.In recent years,the study of autophagy is a new hot spot in the field of biology research which is followed by autophagy modulators research.Autophagy modulators play its role by different mechanisms,and along with the deeper study of them,a new method for the prevention and treatment of related diseases by adjusting autophagy is expected.

Key words:Autophagy; Autophagy modulators； Rapamycin； 3 methyladenine

收稿日期：2014-07-14修回日期：2014-12-01編輯：相丹峰

基金項目：國家自然科學金(81374019)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.037

中圖分類號：R331

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2596-04