警惕血友病A 合并艾滋病和丙型肝炎感染患者的非酒精性脂肪性肝病

孫洪清 肖 宏 張志勇

我國非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發生率已遠遠高于酒精性脂肪性肝病(AFLD)，并呈現年輕化趨勢。中國疾病預防控制中心最新報道，脂肪性肝病嚴重威脅國人的健康，成為僅次于病毒性肝炎的位居第2 位的肝病。上海、廣州、香港等發達地區成人NAFLD 發生率約為15%。大量證據表明，NAFLD 現已成為西歐、美國、澳大利亞、日本慢性肝病的首要病因。隨著肥胖和糖尿病患者的增多，NAFLD 發生率很有可能在下一個10 年內顯著增加。

眾所周知，生物學因素(如個體差異、性別、年齡和種族等)、行為因素(如飲食、肥胖、吸煙、緊張、飲酒、飲咖啡和鍛煉等)、臨床因素(如內分泌或代謝性疾病、腎臟疾病、肝膽疾病及其他疾病)和用藥因素(如應用抗高血壓藥、免疫抑制劑及雌激素等)均可發生NAFLD。血友病A 合并HIV/HCV 感染的患者是3 種疾病多種因素集于一體，NAFLD 的發生率和病死率就更高了。

更令人擔心的是，查出NAFLD 之后，到醫院進一步檢查和治療的患者寥寥無幾，誤以為NAFLD 不是疾病無需治療。其實，NAFLD 不僅是一種獨立疾病，還會引起多種并發癥。NAFLD 長期患病不僅會引起肝硬化，而且NAFLD 患者的高血糖、高血壓和高脂血癥發生率與常人相比提高了1 ～2 倍，最終可導致或加重糖尿病、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的發生和進展，因而NAFLD 臨床防治價值凸顯。

一、血友病A 合并HIV/HCV 感染患者的非酒精性脂肪性肝病發生率正在上升

1.血友病A 合并非酒精性脂肪性肝病的發生率正在上升:血友病A 患者因為自幼自發性出血，常伴有重癥貧血、營養不良、大多消瘦。筆者門診現存活的80 例血友病A 合并HIV/HCV 患者，通過輸Ⅷ因子、抗HCV 和抗HIV 等綜合治療后，出血情況逐漸減少，營養狀況改善，肥胖率上升，血糖、甘油三酯(TG)明顯上升，因為這些患者活動后會加重出血，基本處于不運動，長期缺少鍛煉等狀態，合并NAFLD 的發生率正在上升。

Revel-Vilk 等［1］研究發現，170 例年齡＜18 歲的血友病男孩，其中25 例體重指數(BMI)為肥胖(14.7%，95%CI:9.7% ～20.9%)。肥胖率比一般的同年齡段人群高。嚴重血友病男孩與肥胖的發生率增加有關。在血友病男孩群體中NAFLD 是肝臟疾病常見原因。

2.艾滋病合并非酒精性脂肪性肝病的發生率正在上升:艾滋病患者中NAFLD 的流行病學特征并未完全清楚，但越來越多的研究顯示HAART 藥物是肝細胞脂肪變的重要原因，藥物通過抑制線粒體聚合酶γ 的合成，并破壞脂質代謝，導致脂質在肝細胞內異常沉積，出現高脂血癥和肝臟脂肪變。蘇彬等報道HIV/AIDS 患者用核苷類(NRTIs)藥物治療有較高的脂肪代謝障礙發生率，主要發生在治療后的1 ～2 年。Xiao 等［2］研究發現，在163 例HIV 感染者中，75 例(46%)被確定為有肝細胞脂肪變性。在多變量logistic 回歸模型中肝臟脂肪變性危險因素是:高TG 血癥(OR=1.086，P =0.026)，代謝綜合征(OR =2.092，P=0. 024)和使用NRTIs 類藥物(OR =2. 11，P =0.001)，司他夫定(OR =3.75，P =0.010)，奈韋拉平(OR=0.41，P =0.003)。國外文獻報道AIDS 患者在抗病毒治療后代謝綜合征的發生率為14% ～25%。美國研究者發現，AIDS 患者在HAART 后易出現高TG 血癥，同時合并低高密度脂蛋白血癥。Nishijima 等［3］研究顯示，亞洲人HIV/NAFLD 發生率與西方國家一樣。Oka 等［4］報道，AIDS 患者HAART 引起血 脂 異 常。Kiage 等［5］發 現 HAART 后 TC ≥5.18mmol/L(P=0.030)可增加心血管疾病(CVD)的風險。Guaraldi 等［6］報道病毒相關性脂肪肝的發生率為47%。多因素Logistic 回歸分析顯示，HIV、HIV/HCV 發生NAFLD 的危險比(OR)分別為3.99、3.76。Lemoine 等［7］觀察，有30% ～40%的HIV 感染者發生代謝紊亂、脂肪變性和NAFLD。Rivero -Juárez 等［8］報道發生在艾滋病患者中不明原因的肝損傷主要由NAFLD 引起。Ongolo - Zogo 等［9］報道，HAART 117例艾滋病患者導致51 例脂肪代謝障礙，脂肪肝的總發生率為28.2%。Woreta 等［10］報道HIV/HCV 合并感染患者中13%有脂肪肝。Lesi 等報道在非洲HIV陽性患者HAART 42 個月，13.3%有肝細胞脂肪變性。TC ＞200mg/dl，LDL - C ＞130mg/dl，空腹血清TG ＞150mg/dl 分別在28%、24%和35%。脂肪肝的存在與肝腫大和LDL -C 升高顯著相關(P =0.030，P=0.010)。Muhammad 等［11］研究發現，HAART 與高血壓、肥胖和代謝綜合征的發生有很高的相關性。Jain 等［12］報道HAART 后，生長激素降低可導致脂質代謝異常。

3.丙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的發生率正在上升:目前認為HCV 結構蛋白和非結構蛋白與脂蛋白、載脂蛋白之間的直接結合，導致肝細胞脂類代謝障礙是肝脂肪變發生的主要機制。甚至HCV RNA 本身也具有結合脂蛋白、載脂蛋白的作用，是肝臟脂肪變形成的重要機制。全球約3%(1.7 億)的人感染HCV，研究顯示慢性丙型肝炎患者中NAFLD的發生率約為普通人群的2.5 倍，約50%的患者存在肝細胞脂肪變性。西方國家NASH 檢出率為7% ～11%，但日本僅1.2%。Xiao 等［2］報道慢性HCV 感染合并脂肪肝發生率為53.57%。HIV/HCV 合并感染患者中20.6%存在脂肪肝。Logistic 回歸多變量分析發現，高TG 血癥(OR =1.76，P =0.010)、低高密度脂蛋白血癥(OR =0.14，P =0.049)和HAART 持續時間(OR=1.03，P =0.006)是脂肪肝發生的獨立危險因素。Cross 報道112 例未經治療的HCV 患者，63%的Ⅲ型HCV 感染者、40%的Ⅰ型HCV 感染者和27%的Ⅱ型HCV 感染者發生了肝細胞脂肪變，21%患者發生肝纖維化。多變量分析顯示，肝脂肪變與肝細胞纖維化進展密切相關。Lok 等在1050 例HCV患者的肝活檢標本中發現，72% 的患者有脂肪肝。Borghi 等［13］研 究顯示，HCV/HIV合并感染率為52.2%，脂肪肝在HIV/HCV 合并感染中的發生率(47.8%)比在HCV 單純感染中的發生率(33.0%)高(P=0.003)。特別是HCV 基因Ⅲa 型感染者脂肪變性發生率明顯高于其他型。Bedimo 報道HIV/HCV 合并感染增加血脂異常。其中白色人種也是血脂異常的獨立危險因素(73. 8% vs 50. 7%，RR =2.32，95% CI:1. 44 ～3. 76，P = 0. 001)。Kakinami等［14］報道HIV/HCV 感染HAART 開始后比較TC/HDL-C 比值，增加心血管疾病發生率。

二、血友病A 合并HIV/HCV 感染患者的非酒精性脂肪性肝病病死率正在上升

普通成人NAFLD 發生率高達20% ～33%，其中至少10% ～15%為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者10 年內肝硬化發生率為15% ～25%，且脂肪性肝硬化患者會有30% ～40%最終死于肝病，死亡原因包括亞急性肝衰竭、肝癌和移植肝復發等。因此NAFLD 越來越被視為是導致肝相關性疾病發生率和病死率升高的主要原因之一，已引起人們的廣泛關注。

東歐的一項研究顯示，非酒精性脂肪肝可以使50 歲以下的患者壽命縮短4 年，50 歲以上的患者壽命縮短10 年。Soriano 等［15］報道肝臟疾病仍然是HIV 感染者住院和死亡的主要原因之一。重要的病因包括酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎以及合并感染HBV 和HCV。Adams 等報道420 例NAFLD 患者，其中8 例在初診時就已發生脂肪性肝硬化，在長達7.6 年左右的隨訪中，有91 例并發2 型糖尿病，94 例發生高血壓，隨訪中有53 例死亡，病死率達12.6%。Matteoni 等對132 例NAFLD 患者隨訪8.3 ±5.4 年，共有48 例(36%)死亡，其中肝病相關死亡主要見于重度NASH 組。Leon 等對420 例脂肪肝患者隨訪7.6 ±4.0 年，發現12.6%患者死亡，存活率低于同期普通人口存活率。Dam -Larsen 對NAFLD 和AFLD兩組患者隨訪20.4 年和21.0 年，結果NAFLD 患者死亡的主要原因是心血管疾病和癌癥。Arase 等［16］觀察1600 例NAFLD 患者8.2 年，結果患惡性腫瘤的數量NAFLD 組為167 例，HCV 組為395 例。Soresi等［17］的研究顯示，80.3%的HCV 和72%的HBV 患者發生肝癌(P=0.005)。

三、血友病A 合并HIV/HCV 感染患者的非酒精性脂肪性肝病經濟負擔正在上升

由于缺乏有效防治措施，NAFLD 不僅導致患者生活質量下降和預期壽命縮短，其沉重經濟負擔還使家庭和社會不堪重負，NAFLD 已經是目前最為突出的公共衛生問題。美國疾病預防與控制中心的研究人員發現，2006 年脂肪肝的經濟損失約942 億美元由聯邦、州和地方政府買單，另外929 億美元或41.5%由患者及其家人承擔。澳大利亞每年患NAFLD 病有550 萬例，年經濟負擔超500 億美元。我國每年因肝病造成的直接和間接的經濟損失約9000 億元人民幣。

四、展 望

目前對血友病A 合并HIV/HCV 患者NAFLD 的發病機制尚未闡明。人體脂肪代謝過程是非常復雜的。盡管目前肥胖癥是脂肪肝最常見的病因，但并非所有脂肪肝均由肥胖引起，消瘦者也可發生脂肪肝。因熱量不足、缺乏營養而消瘦的，會造成血液內游離脂肪酸進入肝臟合成的脂肪增多，但是又不能在肝臟內正常轉化成脂蛋白運送出肝，也容易發生肝內堆積導致脂肪肝。營養不良、L -肉毒堿缺乏狀態、磷中毒、藥物性肝損害、病毒性肝炎(HCV、HBV)、甲狀腺功能亢進或減退、重癥貧血和慢性心肺功能不全等都是消瘦者患脂肪肝的常見原因。心理、工作壓力對人體的內分泌系統也會有影響，引起代謝方面的紊亂。

另外NAFLD 的抗HCV 治療持續病毒學應答率(SVR)低，特別是HIV/HCV、HCV/脂肪肝、HIV/HCV/脂肪肝合并感染患者的SVR 更低。一項對兒童慢性丙肝合并脂肪肝的研究發現，合并脂肪肝的患兒肝纖維化更嚴重，且對干擾素的應答率較低，合并脂肪肝的持續應答率為23%，而無脂肪變患者的SVR 可達53%。Soresi 等報道112 例慢性丙型肝炎患者(其中64.3%合并肝脂肪變)應用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療，SVR 為41.1%，其中72 例合并脂肪變的患者SVR 僅33.3%，明顯低于無肝脂肪變者(55%)，提示肝脂肪變會削弱干擾素的長期療效。

綜上所述，NAFLD 已經對人類健康和社會發展構成了嚴重威脅。NAFLD 涉及肝臟病學、內分泌學以及心理學和營養學等多學科，是當代醫學領域的新挑戰。因此臨床醫生必須予以足夠的重視，對患者進行及時的診斷和有效的治療，深入對血友病A 合并HIV/HCV 患者NAFLD 發病機制的研究，提高抗HCV 治療的病毒學應答率。

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