N 末端B型鈉尿肽前體對膿毒癥患者的預后評價＊

桂明國 費東生 廉志遠 曹天輝 趙鳴雁

（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150001）

膿毒癥是重度感染、嚴重創傷、大面積燒傷等臨床急危重病的常見并發癥。膿毒癥是一種異質性的、免疫網絡失衡造成的動態綜合征。盡管膿毒癥（sepsis）發生機制、診斷及防治措施的基礎與臨床研究不斷取得進展，但其發病率及病死率仍居高不下［1，2］。早期預測膿毒癥的不良預后，并實施有效的防治措施，對有效降低膿毒癥的病死率具有重要意義。然而，血清生物標記物檢測在膿毒癥診治中發揮著重要作用［3］，臨床常見如降鈣素原（PCT），C 反應蛋白（CRP）等生物標記物的檢測［4，5］。有學者提出N 末端BNP原（NT－proBNP）可作為膿毒癥患者死亡的早期預測指標［6］。本研究旨在評價NT－proBNP這一指標對膿毒癥患者短期預后判斷的價值，幫助臨床醫師早期重視，加強對高危患者的監護及治療，以求改善預后，降低膿毒癥的病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3月至9月在哈爾濱醫科大學附屬第一醫院重癥醫學科（ICU）住院的膿毒癥149例（排除既往有嚴重心臟病、慢性心力衰竭、慢性腎衰患者），除外中途轉出ICU 和放棄治療患者，最終成功入組54 例，其中男性30 例，女性24 例，年齡（60.72±15.94）歲。按感染部位區分，肺部感染16例，腹部感染22 例，尿路感染2 例，軟組織感染2例，其他部位感染10例。根據《2012年嚴重膿毒癥與膿毒癥休克治療國際指南》［7］給予膿毒癥患者相應治療。以入ICU 后28天為觀察終點，最終死亡24例，存活30例。

1.2 實驗方法 記錄入住ICU1d時的基礎臨床資料和APACHEⅡ評分［8，9］，測定患者入ICU 1d、3d、5d時NT－proBNP、PCT、CRP數值。肘靜脈取血2ml，使用中佳KDC－170離心機3000r／min離心20min分離血漿。NT－proBNP，PCT 檢測均采用電化學發光法，使用德國羅氏公司E411 分析儀，參考范圍分別為0.00～300.00pg／ml，0.02～0.05ng／ml，CRP 采用免疫免濁法測量，由美國貝克曼公司Immage－800分析儀測定，參考范圍為0.00～8.00ml／l。

1.3 統計學方法 采用SPSS18.0 與SAS9.3 國際標準統計學編程軟件進行統計分析，采用ROC 曲線分析，并計算AUC及95%的可信區間（CI），計算最優的界值（cut－off value）和相應的靈敏度、特異度、約登指數。在校正性別、年齡、血管活性藥物應用、肌酐清除率等影響因素的條件下，應用Logistics回歸方法分析NT－proBNP對膿毒癥預后判斷的價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 存活組與死亡組患者的年齡差異比較 存活組與死亡組患者的年齡的均值與標準差分別為57.90±16.65及64.25±14.57，兩組患者的年齡的差異沒有統計學意義（P＞0.05）。

2.2 膿毒癥患者血NT－proBNP 變化，生存組及死亡組比較。死亡組患者血膿毒癥水平普遍升高，且隨時間動態變化，入室第3天達高峰，第5天逐漸回降。膿毒癥患者存活組與死亡組血NT－proBNP 比較：入ICU 后第1、3、5天死亡組的NT－proBNP水平均高于存活組，且差異均有統計學意義（P 均＜0.05），見表1，圖1。

表1 存活組與死亡組入ICU不同時間點血漿NT＿proBNP水平比較Table 1 Comparison of NT－proBNP between survival group and death group

圖1 兩組不同時間點NT－proBNP水平的柱狀圖Figure 1 Histogram of two groups'NT－proBNP at different points

2.3 入ICU 后第1、3、5天的各指標ROC 曲線分析APACHE 評分比其他三種指標的診斷能力強。PCT、CRP與第1天NT－proBNP 水平的診斷能力較弱（P 均＞0.05 無統計學意義）。第3 天、第5 天NT－proBNP的ROC 曲線與APACHE 評分的ROC曲線較接近，第3 天NT－proBNP 的ROC 曲線下AUC值（0.794）優于第5日所測AUC 值（0.771），見表2。第3天NT－proBNP 水平能較好反應膿毒癥患者短期預后（其能力略遜于APACHE 評分AUC 值0.822），其界值為：2977.500，靈敏度：0.708，1－特異度：0.767，約登指數：0.475。

表2 不同指標不同時間點的AUC值及AUC值的置信區間Table 2 The AUC value and confidence interval of different index at different points

2.4 NT－proBNP 3d與APACHE II評分比較分析如圖2，表3，NT－proBNP3d 與APACHE 評分兩指聯合診斷的準確度優于兩種指標的單獨結果（圖2）。NT3－APACHE 聯合的AUC 值 為0.860，高 于NT－proBNP3d和APACHE評分，但是各種指標之間的差異并不具有統計學意義（P 均＞0.05）。

表3 NT＿proBNP 3d與APACHE評分的AUC值比較Table 3 The AUC and P value of NT－proBNP and APACHE II score

圖2 NT＿proBNP 3d與APACHE評分聯合診斷的ROC曲線Figure 2 The ROC curves for combined diognosis of NT－proBNP 3dand APACHE II score

3 討論

膿毒癥（sepsis）是由感染引起的全身炎癥反應綜合征。其發病情兇險，病死率高，已經對人類健康造成巨大威脅［10］。2002年歐美國家多個組織共同發起并簽署“巴塞羅那宣言”，多年來不斷更新膿毒癥治療指南即SSC指南，以改進膿毒癥的治療措施，降低膿毒癥的死亡率，SSC 指南于2012年再次修訂。然而新觀念及治療措施的提出并沒有顯著降低膿毒癥患者的病死率（死亡率仍高達30%以上）［11，12］。本研究入組54 例膿毒癥患者其中死亡24 例，死亡率44.4%，與此趨勢大致相符。關于膿毒癥預警指標的研究近年來屢見不鮮，CRP 和PCT 作為細菌感染的臨床監測指標已被廣泛認可［13，14］，本研究結果顯示PCT 和CRP對膿毒癥預后判斷未見統計學意義。膿毒癥的病因病機復制，病情進展多變，僅從CRP，PCT這些細菌感染的臨床監測指標評估病情，展望膿毒癥預后，其證據尚不充足。

NT－proBNP 和 腦利鈉肽（BNP）同屬利鈉肽家族，可維持循環系統的容量、滲透壓和壓力的穩態。心肌細胞受壓力負荷，容量負荷刺激后形成BNP 前體（proBNP），proBNP在內切酶的作用下形成有生物活性的BNP 和無生物活性的NT－proBNP。BNP 清除主要與BNP 清除受體結合，NT－proBNP清除主要由腎小球濾過，故其濃度受腎功能影響較大。NTproBNP作為評估患者心臟功能的可靠生物標記物已有諸多認識［15，16］，近年來NT－proBNP 與膿毒癥的相關研究也日漸增多。膿毒癥表現為全身炎癥反應綜合征，大量炎癥介質（如腫瘤壞死因子α，白介素1β等）的釋放和內毒素的產生不但可導致心臟功能抑制，而且可以影響心血管系統對兒茶酚胺的敏感性，破壞循環系統的穩態，其損害可能介導BNP 基因的表達，并損及心臟，腎臟功能，導致膿毒癥患者中NTproBNP水平增高。此外，NT－proBNP水平增高可能還受膿毒癥時液體復蘇，機械通氣，血管活性藥應用，CRRT 等治療因素的影響［17］。本次研究所見NTproBNP水平于入ICU 后第1、3、5天呈動態變化，生存組與死亡組有明顯差異，可能是膿毒癥中機體穩態被打破的側面反應，心臟，腎臟等臟器功能受損，循環系統穩態失衡導致NT－proBNP水平變化明顯。研究中第3天NT－proBNP水平在生存組與死亡組間差異最為明顯，一方面說明部分患者入ICU 后給與集束化治療和最初的48小時強化治療是有效的，另一方面說明部分患者病情嚴重，已有發展為MODS等惡化趨勢甚至不可逆轉之可能，臨床醫生有必要重新評估患者病情嚴重程度，并及時調整治療手段。

急性生理學及慢性健康狀況評分系統（APACHEⅡ評分系統）是目前應用較為成熟的和廣泛的危重病病情評價系統［18，19］，但其需要獲得的指標項目較多，無法簡單快速得出結果。與之相比NT－proBNP水平測定方便，快速，并可重復測定，除了對傳統意義上的心功能診治貢獻外［20］，已有相關研究表明血清NTpro－BNP水平與APACHEⅡ評分呈正相關，是膿毒癥患者預后評價的較好指標。相關研究表明多種生物標記物或評分系統的聯合測定可提高膿毒癥患者預后的準確性。

4 結論

動態監測NT－proBNP水平對判斷膿毒癥預后的意義在本研究中得到了肯定。隨著人們對膿毒癥理解和認識的提高，臨床醫生有望更好地解讀NTproBNP水平變化，結合其他生物學標記物和病情判斷評分，為改善膿毒癥患者的最終預后，提高患者生存率做出更大的貢獻。

［1］Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2012［J］.Crit Care Med，2013，41（2）：580－637.

［2］Venkataraman R，Kellum JA.Sepsis：update in the management［J］.Adv Chronic Kidney Dis，2013，20（1）：6－13.

［3］Reinhart K，Bauer M，Riedemann NC，et al.New approaches to sepsis：molecular diagnostics and biomarkers［J］.Clin Microbiol Rev，2012，25（4）：609－634.

［4］Wacker C，Prkno A，Brunkhorst FM，et al.Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis：a systematic review and meta－analysis［J］.Lancet Infect Dis，2013，13（5）：426－435.

［5］Lobo SM.Sequential C－reactive protein measurements in patients with serious infections：does it help［J］.Crit Care，2012，16（3）：130.

［6］Zhang XH，Dong Y，Chen YD，et al.Serum N－terminal probrain natriuretic peptide level is a significant prognostic factor in patients with severe sepsis among Southwest Chinese population［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（4）：517－521.

［7］R.Phillip Dellinger，Mitchell M.Levy，Andrew Rhodes，etal.Surviving Sepsis Campaign：International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock：2012［J］.Critical Care Medicine，2013，41（2）：580－637.

［8］冷偉建，宋勇，劉世峰，等.APACHE Ⅱ評分對全身炎癥反應綜合征患者預后的評估作用［J］.中華臨床醫師雜志（電子版），2011，5（20）：5997－6000.

［9］陳坤，單紅衛.常用危重癥評分在膿毒癥預后評價中的應用［J］.中國急救醫學，2014（8）：679－682.

［10］胡彩紅，賴萍，鐘燕.膿毒癥的臨床治療研究進展［J］.西部醫學，2013，25（2）：308－311.

［11］Ribas VJ，Lopez JC，Ruiz－Sanmartin A，et al.Severe sepsis mortality prediction with relevance vector machines［J］.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2011，2011：100－103.

［12］Tonnesen E，Larsen K.Severe sepsis and septic shock.［J］.Ugeskr Laeger，2014，176（28）.

［13］黃新文，王晉鵬，李海林.血清C－反應蛋白與降鈣素原水平對細菌性膿毒癥的診斷價值［J］.中華醫學雜志，2014，94（27）：2106－2109.

［14］Li HX，Liu ZM，Zhao SJ，et al.Measuring both procalcitonin and C－reactive protein for a diagnosis of sepsis in critically ill patients［J］.J Int Med Res，2014，42（4）：1050－1059.

［15］Eurlings LW，Sanders－van Wijk S，van Kraaij DJ，et al.Risk stratification with the use of serial N－terminal pro－B－type natriuretic peptide measurements during admission and early after discharge in heart failure patients：post hoc analysis of the PRIMA study［J］.J Card Fail，2014，20（12）：881－890.

［16］Tuxunguli T，Aierken A，Xie X，et al.Association study of plasma NT－proBNP levels and severity of acute coronary syndrome［J］.Genet Mol Res，2014，13（3）：5754－5757.

［17］沈麗娟，吳錫平，關云艷，等.膿毒癥患者血清IL－6 和NTproBNP的變化及其臨床意義［J］.臨床急診雜志，2013（03）：119－122.

［18］Gilani MT，Razavi M，Azad AM.A comparison of Simplified Acute Physiology Score II，Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II and Acute Physiology and Chronic Health Evaluation III scoring system in predicting mortality and length of stay at surgical intensive care unit［J］.Niger Med J，2014，55（2）：144－147.

［19］任藝，邵旦兵，劉紅梅，等.MEWS評分SCS評分和APACHEⅡ評分在評估急診危重患者預后中的作用［J］.中國急救醫學，2013，33（8）：711－714.

［20］劉長萍，馮自菊，李衛東.不同類型心功能不全患者血清NTproBNP CRP 和LVEF 的變化及其臨床意義［J］.西部醫學，2015，27（3）：368－371.