子宮內膜癌相關分子機制的研究進展

吳雅冬，王麗娜(綜述)，胡玉紅(審校)

(佳木斯大學附屬第一醫院婦產科，黑龍江 佳木斯 154000)

子宮內膜癌相關分子機制的研究進展

吳雅冬，王麗娜※(綜述)，胡玉紅(審校)

(佳木斯大學附屬第一醫院婦產科，黑龍江 佳木斯 154000)

摘要：子宮內膜癌是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，發病率呈逐年增長趨勢。目前針對子宮內膜癌的治療效果尚不十分理想，而對于子宮內膜癌的個體化靶向治療將成為該領域研究熱點。近年來隨著分子生物學的飛速發展及對子宮內膜癌致癌機制的不斷探索，多種基因學改變及信號轉導通路異常已被證實在子宮內膜癌的發生、發展過程中起決定性作用。因此，正確的認識子宮內膜癌發生、發展中相關的分子機制對子宮內膜癌患者的個體化靶向治療研究至關重要。

關鍵詞：子宮內膜癌；分子機制；基因突變；靶向治療

子宮內膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一[1]，占女性生殖系統惡性腫瘤的20%～30%。近年來，世界范圍子宮內膜癌的發病率逐年增加。據統計，全球每年新增病例287 000例，死亡74 000例[2]。發展中國家子宮內膜癌患者的5年生存率為75%，而發達國家的5年生存率為82%，可見雖然發展中國家的發病率和發達國家相當，但是病死率卻明顯高于發達國家[3]。子宮內膜癌不但給患者帶來了痛苦，同時也增加了全世界各國的經濟負擔。因此，正確認識該疾病、明確該疾病的發病機制及病因對于建立一個有效的預防措施和治療策略尤為重要。

根據病理、組織形態及生物學行為的不同，一般將子宮內膜癌分為兩類：即Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型子宮內膜癌占子宮內膜癌的大多數，均為子宮內膜樣腺癌，多發生于相對年輕的患者(絕經前或圍絕經期)，雌孕激素受體陽性率高，預后較好(5年生存率80%～85%)[4]。相反，Ⅱ型子宮內膜癌的病理形態少見，包括極低分化的子宮內膜樣腺癌、漿液性腺癌、黏液腺癌等，多發生于絕經后的婦女，雌孕激素受體多為陰性，侵襲性強，易于擴散，預后不良(5年生存率35%)[5-6]。

目前，子宮內膜癌的治療多以手術為主，輔以放化療及內分泌治療，然而其預后卻不十分理想。近年來，對于子宮內膜癌的個體化靶向治療成為該領域研究熱點。因此，明確子宮內膜癌發生、發展中的重要分子機制及相關信號通路是非常必要的?，F就近年來的相關研究進行綜述。

1磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路

近年來，越來越多的證據顯示某些信號通路的改變是重要的致癌環節，其中磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase/proteinkinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/AKT/mTOR)就是婦科癌癥中最重要的信號通路之一，癌癥患者的PI3K/AKT/mTOR通路中基因改變也是眾多信號通路中最頻繁的。有研究顯示，約80%以上的 Ⅰ 型子宮內膜癌中有PI3K/AKT/mTOR信號通路異常[7]，其中最常見的變化為人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)和PI3KCA基因突變。

1.1抑癌基因PTENPTEN是一種抑癌基因，位于染色體10q23上，正常情況下，PTEN通過編碼特異性蛋白負向調節PI3K/AKT/mTOR通路，引起細胞周期停滯，起到控制腫瘤細胞增殖、分化及誘導腫瘤細胞凋亡的作用。而當PTEN突變時，抑癌作用消失導致腫瘤細胞凋亡減少，增殖及分化相對活躍。一般來說，PTEN突變多發生在癌癥發生早期階段。Mutter等[8]通過體外培養實驗發現，正常子宮內膜組織中PTEN無突變，而子宮內膜癌癌前病變PTEN突變率為55%，研究結果表明PTEN突變是子宮內膜癌發生的起始因素之一，而且可以作為癌前病變發展為癌癥的高危因素。有研究顯示，子宮內膜癌病例中PTEN突變率為83%[9]，而Ⅰ型子宮內膜癌中PTEN突變率是Ⅱ型的7倍[8]，因此認為，PTEN突變是Ⅰ型子宮內膜癌最常見的早期分子基因學改變。

近年來認為，子宮內膜增生患者中PTEN表達的異常可以作為子宮內膜癌發生的早期預警信號和重要治療靶點。Rao等[10]分別對55例子宮內膜單純增生標本，8例復雜增生標本及13例復雜不典型增生標本進行培養，發現單純增生組中PTEN呈陽性的腺體數量最多(30.91%：10%～50%腺體，56.36%：>50%腺體)，而不典型增生組中PTEN呈陽性的腺體數量最少(38.5%：<10%腺體，46.2%：10%～50%腺體)，由此可見，PTEN不但可以作為對子宮內膜癌進行早期診斷的重要生物標志物，而且有望成為個體化治療的新靶點。

1.2PIK3CAPIK3CA基因突變在多種類型的癌癥中都有發生，其中就包括子宮內膜癌。PIK3CA的突變的作用主要與子宮內膜癌的侵襲性相關。有研究顯示，Ⅰ型子宮內膜癌中PIK3CA突變率為25%～36%，Ⅱ型子宮內膜癌中突變率為15%[11]。PIK3CA基因突變可引起PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路明顯上調。與多發生在病變早期的PTEN突變相比，PIK3CA則多發生于病程的中后期。Hayes等[12]通過對29例子宮內膜非典型增生及44例子宮內膜癌患者進行檢查，發現PIK3CA基因突變率在兩組中分別為7%和39%，PTEN基因突變率在兩組中分別為48%和57%，可見PIK3CA基因和PTEN基因突變雖然作用于同一信號轉導通路，但兩者的作用結果卻不一樣。

2人類表皮因子受體2

人類表皮因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)是一種跨膜糖蛋白，屬于EGFR酪氨酸激酶家族中的一員。HER-2相關基因擴增致使HER-2在信使RNA和蛋白水平進行超表達，促進細胞增殖、分化、遷移和生存，并在多種類型癌癥的發病過程中起到關鍵性作用，如乳腺癌、胃癌、食管癌和卵巢癌等[13-14]。有研究顯示，在子宮內膜癌中HER2基因超表達和擴增率分別為1%～47%和0%～38%[15-16]。其中HER2基因突變多見于Ⅱ型子宮內膜癌。Morrison等[17]研究顯示，子宮內膜漿液性腺癌中HER2基因擴增及相關受體超表達率在所有子宮內膜癌類型中最高。

HER2基因擴增及超表達可以預示子宮內膜腺癌的預后不良。許多實驗已經證實了HER2基因突變時，子宮內膜癌的生存期很短[16]。Santin等[18]報道，子宮內膜漿液性腺癌中HER2基因擴增的患者總生存期明顯短于HER2基因無突變的患者。由于HER2基因突變與子宮內膜癌的發生、發展及預后密切相關，因此HER2被認為是子宮內膜漿液性腺癌的重要生物標志物，同時也是有效的治療靶點。

3抑癌基因p53

p53位于第17號染色體上，是重要的腫瘤抑制基因，具有調節細胞增殖、誘導凋亡和DNA修復作用。在Ⅱ型子宮內膜癌中，p53基因突變是最常見的基因學改變。Weigelt和Banerjee[19]對于152例子宮內膜癌p53突變發生率的調查顯示，在Ⅱ型子宮內膜癌中非子宮內膜樣癌的p53突變率為54%，漿液性癌的p53突變率為90%以上，而Ⅰ型子宮內膜癌的p53突變率僅為20%。

除了與Ⅱ型子宮內膜癌的發生具有相關性外，p53基因突變也可預示患者臨床預后不良。一項對131例子宮內膜癌術后患者的回顧性研究發現，其中Ⅱ型子宮內膜癌中p53基因突變率為30%，具有高組織學分級、缺乏孕激素受體和低生存率等特點，因此認為p53基因的突變與子宮內膜癌的高侵襲性直接相關，且預示著子宮內膜癌患者的生存率很低[20]。

4血管內皮生長因子及其相關通路

微血管生成對于實體腫瘤的侵襲性生長及遠處轉移是非常重要的。Haldorsen等[21]通過對子宮內膜癌中微血管生成進行研究發現，微血管增生與腫瘤體積的大小直接相關，導致預后不良，降低患者5年生存率。

VEGF及其相關受體是促進血管生成最重要的因子之一，透過誘導微血管生成進而促進實體腫瘤生長。Dai等[22]通過研究子宮內膜癌中雌激素效應環指蛋白、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子的表達變化發現，雌激素效應環指蛋白在子宮內膜癌中的表達降低，而VEGF和堿性成纖維細胞生長因子在子宮內膜癌和子宮內膜不典型增生中明顯高于在正常子宮內膜中的表達，VEGF信使RNA的表達在子宮內膜癌和子宮內膜非典型增生中也明顯升高，說明VEGF的作用與子宮內膜癌的發生、發展密不可分。同時，VEGF及其相關受體也被證實是子宮內膜癌中促進內膜細胞增生的重要介質[23]。近年來，針對VEGF的抑制劑在多種惡性腫瘤的靶向治療中取得了顯著的收益[24]。因此，在未來的研究中，VEGF作為子宮內膜癌治療靶點將有著巨大的潛力。

5纖維母細胞生長因子及其相應受體

纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)/ FGF受體(FGF receptor,FGFR)組成了促進是正常組織和器官血管生成的重要信號通路。FGF/FGFR信號通路的改變已被證實存在于多種類型的癌癥中[25]，其中常見的基因學異常包括基因突變、基因擴增、基因超表達和染色體異位，當FGF/FGFR 信號通路異常時可明顯引起細胞增殖、促進細胞遷移，加強腫瘤組織血管生成和抑制細胞凋亡。除此之外，FGF/FGFR信號通路異?？擅黠@降低VEFG信號通路抑制劑對于腫瘤細胞的殺傷作用[26]。有研究顯示，FGF/FGFR信號通路異常與子宮內膜癌的發生、發展有著一定的相關性[22]。

FGF/FGFR信號通路異常主要以FGFR2基因突變為主。Dutt等[27]研究顯示，具有致癌作用的FGFR2基因在子宮內膜癌中的突變率為12%，且多位于細胞外和受體激活域。Byron等[28]通過研究得出了相似的結果。近年來，大量的實驗顯示，FGFR抑制劑具有明顯抗惡性細胞增生及擴散和促進細胞凋亡的作用[29-30]。因此，認為FGF/FGFR將成為子宮內膜癌個體化治療的理想靶點之一。

6小結

近年來，隨著分子生物學的飛速發展及對子宮內膜癌致癌機制的不斷探索，如今對于子宮內膜癌術前診斷、分類、治療以及預后的認識也不斷改變和進步。其中多種基因學改變及信號轉導通路異常已被證實在子宮內膜癌的發生、發展過程中起決定性作用。然而，子宮內膜癌的發生不能單純解釋為由一種基因的改變引起，而是一個多種基因及信號轉導通路異常相互作用的復雜連鎖反應過程，因此對于其相關機制的深入研究將是今后的難點和重點。

正確認識子宮內膜癌發生、發展相關的分子機制對子宮內膜癌患者的個體化靶向治療能夠起到很好的指導作用。針對相關信號轉導通路的新型特異性藥物，例如mTOR抑制劑替西羅莫司、VEGF抑制劑貝伐單抗、HER2抑制劑曲妥單抗、EGFR抑制劑非吉替尼等已在臨床試驗中取得了非常滿意的效果。相信在不久的將來，除了現有的手術配合放化療治療外，針對不同的患者進行個體化靶向治療將成為主流。

參考文獻

[1]Jemal A,Bray F,Center MM,etal.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2]Ferlay J,Shin HR,Bray F,etal.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[3]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1):11-30.

[4]Alvarez T,Miller E,Duska L,etal.Molecular profile of grade 3 endometrioid endometrial carcinoma:is it a type I or type II endometrial carcinoma? [J].Am J Surg Pathol,2012,36(5):753-761.

[5]Mhawech-Fauceglia P,Wang D,Kesterson J,etal.Gene expression profiles in stage I uterine serous carcinoma in comparison to grade 3 and grade 1 stage I endometrioid adenocarcinoma[J].PLoS One,2011,6(3):e18066.

[6]Moore KN,Fader AN.Uterine papillary serous carcinoma[J].Clin Obstet Gynecol,2011,54(2):278-291.

[7]Cheung LW,Hennessy BT,Li J,etal.High frequency of PIK3R1 and PIK3R2 mutations in endometrial cancer elucidates a novel mechanism for regulation of PTEN protein stability[J].Cancer Discov,2011,1(2):170-185.

[8]Mutter GL,Lin MC,Fitzgerald JT,etal.Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers[J].J Natl Cancer Inst,2000,92(11):924-930.

[9]Cancer Genome Atlas Research Network,Kandoth C,Schultz N,etal.Integrated genomic characterization of endometrial carci-noma[J].Nature,497(7447):67-73.

[10]Rao AC,Arya G,Padma PJ.Immunohistochemical phospho tensin tumor suppressor gene staining patterns in endometrial hyperpla-sias:a 2-year study[J].Indian J Pathol Microbiol,2011,54(2):264-268.

[11]Hayes MP,Douglas W,Ellenson LH.Molecular alterations of EGFR and PIK3CA in uterine serous carcinoma[J].Gynecol Oncol,2009,113(3):370-373.

[12]Hayes MP,Wang H,Espinal-Witter R,etal.PIK3CA and PTEN mutations in uterine endometrioid carcinoma and complex atypical hyperplasia[J].Clin Cancer Res,2006,12(20 Pt 1):5932-5935.

[13]Hu Y,Bandla S,Godfrey TE,etal.HER2 amplification,overexpression and score criteria in esophageal adenocarcinoma[J].Mod Pathol,2011,24(7):899-907.

[14]Kunz PL,Mojtahed A,Fisher GA,etal.HER2 expression in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma in a US population:clinicopathologic analysis with proposed approach to HER2 assessment[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol,2012,20(1):13-24.

[15]Xu M,Schwartz P,Rutherford T,etal.HER-2/neureceptor gene status in endometrial carcinomas:a tissue microarray study[J].Histopathology,2010,56(2):269-273.

[16]Togami S,Sasajima Y,Oi T,etal.Clinicopathological and prognostic impact of human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2) and hormone receptor expression in uterine papillary serous carcinoma[J].Cancer Sci,2012,103(5):926-932.

[17]Morrison C,Zanagnolo V,Ramirez N,etal.HER-2 is an independent prognostic factor in endometrial cancer:association with outcome in a large cohort of surgically staged patients[J].J Clin Oncol,2006,24(15)：2376-2385.

[18]Santin AD,Bellone S,Van Stedum S,etal.Amplification of c-erbB2 oncogene:a major prognostic indicator in uterine serous papillary carcinoma[J].Cancer,2005,104(7):1391-1397.

[19]Weigelt B,Banerjee S.Molecular targets and targeted therapeutics in endometrial cancer[J].Curr Opin Oncol,2012,24(5):554-563.

[20]Lee EJ,Kim TJ,Kim DS,etal.p53 alteration independently predicts poor outcomes in patients with endometrial cancer:a clinicopathologic study of 131 cases and literature review[J].Gynecol Oncol,2010,116(3):533-538.

[21]Haldorsen IS,Stefansson I,Grüner R,etal.Increased microvascular proliferation is negatively correlated to tumour blood flow and is asso-ciated with unfavourable outcome in endometrial carcinomas[J].Br J Cancer,2014,110(1):107-114.

[22]Dai H,Zhao S,Xu L,etal.Expression of Efp,VEGF and bFGF in normal,hyperplastic and malignant endometrial tissue[J].Oncol Rep,2010,23(3):795-799.

[23]Sivridis E.Angiogenesis and endometrial cancer[J].Anticancer Res,2001,21(6B):4383-4388.

[24]Jayson GC,Hicklin DJ,Ellis LM.Antiangiogenic therapy--evolving view based on clinical trial results[J].Nat Rev Clin Oncol,2012,9(5):297-303.

[25]Ahmad I,Iwata T,Leung HY.Mechanisms of FGFR-mediated carcinogenesis[J].Biochim Biophys Acta,2012,1823(4):850-860.

[26]Casanovas O,Hicklin DJ,Bergers G,etal.Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors[J].Cancer Cell,2005,8(4):299-309.

[27]Dutt A,Salvesen HB,Chen TH,etal.Drug-sensitive FGFR2 mutations in endometrial carcinoma[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(25):8713-8717.

[28]Byron SA,Gartside M,Powell MA,etal.FGFR2 point mutations in 466 endometrioid endometrial tumors:relationship with MSI,KRAS,PIK3CA,CTNNB1 mutations and clinicopathological features[J].PLoS One,2012,7(2):e30801.

[29]Konecny GE,Kolarova T,O′Brien NA,etal.Activity of the fibroblast growth factor receptor inhibitors dovitinib (TKI258) and NVP-BGJ398 in human endometrial cancer cells[J].Mol Cancer Ther,2013,12(5):632-642.

[30]Gozgit JM,Squillace RM,Wongchenko MJ,etal.Combined targeting of FGFR2 and mTOR by ponatinib and ridaforolimus results in synergistic antitumor activity in FGFR2 mutant endometrial cancer models[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(5):1315-

1323.

Recent Progress in the Molecular Mechanism of Endometrial CarcinomaWUYa-dong,WANGLi-na,HUYu-hong.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofJiamusiUniversity,Jiamusi154000,China)

Abstract：Endometrial carcinoma is one of the three big malignant tumors in female reproductive system,the incidence of which has been increasing year after year.At present,the treatment effect of the endometrial cancer is not satisfactory.Thus,individual target therapy for endometrial carcinoma will become a hotspot in the field.In recent years,with the rapid development of molecular biology,and continuous exploration for endometrial carcinoma mechanism,multiple genetic changes and abnormal signal pathways have been confirmed in the occurrence and development of endometrial cancer,playing a decisive role.Understanding of the molecular mechanisms of endometrial carcinoma is very meaningful to the individual target therapy in clinical.

Key words：Endometrial carcinoma; Molecular mechanisms; Gene mutation; Target therapy

收稿日期：2015-11-10修回日期：2015-02-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.023

中圖分類號：R711.74

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3135-03