子宮內膜異位癥惡變

趙高娃(綜述)，何秀萍(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院婦科，哈爾濱 150001)

子宮內膜異位癥惡變

趙高娃△(綜述)，何秀萍※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院婦科，哈爾濱 150001)

摘要：子宮內膜異位癥雖為良性病變，但具有類似惡性腫瘤的表現，如浸潤生長、遠處轉移和極易復發，且具有惡變傾向。目前，子宮內膜異位癥惡變機制仍不清楚，可能與氧化應激、炎癥及雌激素等因素有關。子宮內膜異位癥惡變的病理組織學類型主要為上皮性卵巢癌、其他苗勒管型腫瘤及肉瘤；惡變部位主要位于卵巢，其他部位雖少見，但仍有報道。子宮內膜異位癥惡變的早期診斷與預后關系密切，治療方法以手術為主，輔以放療、化療及孕激素綜合治療。

關鍵詞：子宮內膜異位癥；腫瘤；惡變

子宮內膜異位癥是指具有活性的子宮內膜組織(腺體和間質)出現在子宮內膜以外的部位，在病理上呈良性形態學表現，但是具有類似惡性腫瘤的生物學行為，臨床表現為浸潤、種植生長、破壞周圍組織、遠處轉移和極易復發的特點。近年來,隨著發病率的日益增高,子宮內膜異位癥惡變逐漸成為子宮內膜異位癥研究的熱點問題之一。目前越來越多的國內外學者接受一種新觀點，即子宮內膜異位癥，特別是卵巢子宮內膜異位囊腫，是一種腫瘤性疾病，并因此可能具有惡變潛能?，F從子宮內膜異位癥惡變的發病機制、組織學類型、好發部位、診斷及治療等方面對國內外文獻進行綜述。

1子宮內膜異位癥惡變的發病機制

1.1氧化應激有學者發現，與非子宮內膜異位囊腫相比，子宮內膜異位囊腫中游離鐵的濃度顯著升高[1]。子宮內膜異位病灶內反復出血累積的血紅素和游離鐵通過活性氧的形成在卵巢癌的發展中發揮著舉足輕重的作用[2]。體外分析表明，子宮內膜異位囊腫的內容物可能會產生更多的活性氧類，當活性氧類的產生超過細胞抗氧化防御系統清除有毒活性氧類的能力時，便通過許多致癌基因突變或損失導致與氧化應激相關的蛋白質、脂類、DNA和細胞膜的損傷[3]。氧化應激引起DNA損傷可能是子宮內膜異位癥惡變過程中早期事件的一個關鍵因素。

1.2炎癥1863年，Virchow觀察到腫瘤組織中的白細胞，并提出炎癥和癌癥之間的聯系[4]?；加凶訉m內膜異位癥的女性，腹腔液中通常含有較多活化的巨噬細胞，還有一些高濃度的重要的細胞因子和趨化因子。炎性介質和細胞因子可促進子宮內膜異位癥相關卵巢癌的發生、發展。通過研究子宮內膜異位癥相關的子宮內膜樣卵巢腫瘤、良性卵巢及與子宮內膜異位癥無關的子宮內膜樣卵巢腫瘤的芯片表達譜，發現在子宮內膜異位癥相關子宮內膜樣卵巢腫瘤的芯片表達譜中，小誘導細胞因子A2和小誘導細胞因子亞家族A及其成員14的表達最多，表明炎性細胞因子在子宮內膜異位癥及相關的子宮內膜樣腫瘤的病因中發揮著重要作用[5]。此外，前列腺素E2是炎癥反應的重要介質，參與調節腫瘤生長的重要過程，包括血管生成、細胞增殖，并抑制細胞凋亡[1]。

1.3雌激素過量雌激素與婦科惡性腫瘤(包括乳腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌)相關。具體到子宮內膜異位癥相關卵巢癌，子宮內膜異位癥所提供的微環境有利于過量雌激素的積累，而過量雌激素與子宮內膜異位囊腫的惡變相關。過量的雌激素通過刺激細胞因子的產生導致細胞增殖[1]。此外，雌激素可刺激產生前列腺素E2，而前列腺素E2可促進腫瘤的生長，也可以通過刺激芳香化酶的活性，從而導致雌激素的正反饋形成[6]。雌激素替代治療被認為是子宮內膜異位癥惡變的高危因素[7]。Blumenfeld[8]研究發現，子宮內膜異位癥的過分激素治療可以增加其惡性轉化。

2子宮內膜異位癥惡變的組織學類型

子宮內膜異位癥相關的惡性腫瘤可以分為3種類型：①上皮性卵巢癌(子宮內膜樣腺癌和透明細胞癌)；②其他苗勒管型腫瘤(苗勒管型黏液性交界性腫瘤和漿液性交界性腫瘤)；③肉瘤(腺肉瘤和子宮內膜間質肉瘤)[9]。

2.1上皮性卵巢癌卵巢子宮內膜異位癥根據細胞異型性分為典型和非典型兩種。非典型子宮內膜異位癥與卵巢上皮性惡性腫瘤有密切聯系。60%～80%的卵巢異位子宮內膜惡變病例中可以發現異位子宮內膜有不典型增生[2]。非典型子宮內膜異位癥的診斷標準為:異位的內膜樣腺上皮細胞核深染或淡染、蒼白，伴有中、重度異型性；核/質比值增大，染色質增多；細胞密集，呈復層或簇狀突；可伴腺體結構不典型；持續的核深染和核呈角現象[10]。發生惡變的異位子宮內膜以子宮內膜樣腺癌和透明細胞癌居多。楊開選等[11]對24例卵巢異位子宮內膜惡變的病理進行分析發現，透明細胞癌占37.5%、子宮內膜樣腺癌占33.3%。

2.2其他苗勒管型腫瘤非典型子宮內膜異位癥很少發生黏液性交界性腫瘤及漿液性交界性腫瘤。黏液性交界性腫瘤分為腸型黏液性交界性腫瘤和苗勒管型黏液性交界性腫瘤。腸型黏液性交界性腫瘤是最常見的，而苗勒管型黏液性交界性腫瘤是卵巢腫瘤少見亞型，可能源于子宮內膜異位癥[12]。苗勒管型黏液性交界性腫瘤的特征為：頻繁雙側發生；與子宮內膜異位癥相關的小囊腫；不存在假性；腹膜種植和淋巴結轉移可能相關；較低的病死率[9]。其他惡性腫瘤也與苗勒管型黏液性交界性腫瘤有關。D′Angelo等[13]報道，雌性個體從苗勒管型黏液性交界性腫瘤中產生卵巢角化性鱗狀細胞癌。腹膜漿液性交界性腫瘤的患者也有典型的輸卵管子宮內膜異位癥[14]。雖然腹膜漿液性交界性腫瘤是一種少見的疾病，但它卻值得注意，因為這種疾病在惡性潛能方面顯示出與子宮內膜異位癥的宏觀相似性和與其他苗勒管增殖的病理微觀相似性[15]。

2.3肉瘤腺肉瘤是一種不常見但并非罕見的腫瘤，其特點是良性、不典型上皮細胞性和惡性的混合物。有報道，腺肉瘤產生于子宮內膜異位癥[16]。值得注意的是，腺肉瘤和子宮內膜異位癥之間的關聯。腺肉瘤很少發生在卵巢、陰道及輸卵管，通常從腹膜表面、女性生殖道外產生，如在腸道中[17]。然而，透明細胞腺癌和腺肉瘤共存及卵巢子宮內膜異位異源橫紋肌肉瘤的罕見個案也曾報道過[18]。子宮內膜間質腫瘤是罕見的子宮腫瘤，包括良性間質結節、低度惡性子宮內膜間質肉瘤和未分化子宮內膜肉瘤。低度惡性子宮內膜間質肉瘤的起源有多種假說，其中一種假說是子宮內膜異位癥的惡變[18]。一些報道認為，低度惡性子宮內膜間質肉瘤與子宮內膜異位癥相關，然而沒有確切描述低度惡性子宮內膜間質肉瘤在子宮內膜異位癥中的發病率[19]。

3子宮內膜異位癥惡變的發生部位

一般而言，凡是子宮內膜異位癥可能發生的部位均可能出現惡變或癌前病變。子宮內膜異位癥惡變絕大多數發生在卵巢，約占81.9%，其余18.1%發生在卵巢外的部位，其中腸道占5.2%、盆腔3.5%、陰道直腸膈3.3%、陰道2.1%、剖宮產瘢痕0.9%、外陰(包括外陰側切口)0.7%、膀胱0.6%、臍部0.3%、胸膜0.2%、輸尿管0.1%等[9]。

4子宮內膜異位癥惡變的診斷

4.1診斷標準目前國際上公認的診斷標準為：①子宮內膜異位癥組織和癌共同存在于同一病變中；②兩者組織學相似；③腫瘤起源于異位癥組織且排除其他惡性腫瘤轉移；④顯微鏡下有子宮內膜異位癥向惡性過渡的組織學依據；前3條為Sampson在1925年首次提出，最后一條為Scott在其基礎上的補充[20]。

4.2早期診斷子宮內膜異位癥惡變的早期診斷對改善預后具有十分重要的意義。具有以下幾點高危因素的子宮內膜異位癥患者應高度警惕惡變的可能，并作出早期診斷：①絕經后婦女，尤其是年齡>50歲者；②8年以上子宮內膜異位癥病史；③體內雌激素水平高或接受雌激素替代治療者；④應用達那唑治療者；⑤月經初潮早、周期短、絕經晚、孕產次低者；⑥長期接觸二噁英者[21]。

4.3臨床診斷子宮內膜異位癥患者出現以下臨床情況時提示有惡變的可能：①卵巢子宮內膜異位囊腫直徑>10 cm；②異位囊腫包塊短時間內明顯增大或自發破裂；③盆腔疼痛性質、節律改變；④絕經后新發異位囊腫；⑤治療后短期復發；⑥彩色超聲檢查囊腫內有實質性或乳頭狀結構，病灶內血流豐富，囊腫內容物變得稀薄即細光點減少；⑦癌抗原125水平異常升高，一般認為>200 kU/L[20]；⑧盆腔磁共振成像顯示，T1加權像中強化的囊壁結節及T2加權像中腫塊陰影消失，提示子宮內膜異位囊腫惡變[22]。

5子宮內膜異位癥惡變的治療

子宮內膜異位癥惡變的5年、10年生存率均為77.7%，預后較一般原發性卵巢癌好[23]。治療目標早期為爭取長期生存，晚期為控制復發，延長生存期，改善生存質量。子宮內膜異位癥惡變的治療以手術為主,輔以化療、放療及孕激素綜合治療[24]。手術原則與原發卵巢癌相同，即早期患者行分期手術，晚期患者行腫瘤細胞減滅術。早期患者手術范圍包括全子宮、雙附件、大網膜切除術及雙側盆腔淋巴和腹主動脈旁淋巴清掃術；晚期患者采用卵巢腫瘤細胞減滅術,目前認為滿意的細胞減滅術對卵巢癌治療療效是肯定的。研究表明,殘余腫瘤最大直徑越小,預后越好[25]。根據術后病理檢查結果予以化療或放療，化療常用抗癌藥物有紫杉醇、鉑類、環磷酰胺、阿霉素等，目前一線化療方案為紫杉醇聯合鉑類，多采用靜脈和(或)腹腔用藥。化療方案與原發卵巢癌相似，早期基本為3個療程，晚期為6個療程。如病灶局限在盆腔，可行全盆腔放射治療，方法與卵巢癌相同[22]。另外,有學者認為因卵巢子宮內膜異位癥惡變與雌激素密切相關,因此在手術治療后可加用大劑量孕激素及抗雌激素藥[20]。促性腺素釋放激素激動劑的治療價值近年來也受到關注[26]。

6子宮內膜異位癥惡變的預防

目前，子宮內膜異位癥惡變尚無明確的預防措施。對于具有子宮內膜異位癥惡變高危因素的患者可進行醫療干預，從而達到預防其惡變的目的。根據患者年齡及生育要求選擇不同的干預措施。對于年輕有生育要求的患者應該選擇患側附件切除術；對于年輕無生育要求的患者建議酌情選擇半根治術或根治術，術后最好應用促性腺素釋放激素激動劑規范性預防治療，并密切隨訪；對于圍絕經期患者，如果病情允許，可以選擇期待療法，但應該密切隨訪，關注惡變跡象；而對于絕經期患者，如果觀察1年包塊持續存在甚至增大，應積極處理，選擇根治性治療為宜[26]。對于復發者選擇根治術的年齡應酌情放寬。

7小結

隨著子宮內膜異位癥發病率的增高，子宮內膜異位癥惡變也越來越多?，F子宮內膜異位癥惡變問題已成為國內外研究的焦點，但其病因及發病機制仍未完全明確?，F亟待解決的問題是闡明其惡變機制，在此基礎上制訂出子宮內膜異位癥惡變的標準化治療方案，并呼吁醫師和患者充分認識及重視子宮內膜異位癥惡變問題，積極進行治療和隨訪，做到早發現、早診斷、早治療。

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Malignant Transformation of EndometriosisZHAOGao-wa，HEXiu-ping.(DepartmentofGynecology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Endometriosis is a benign lesions,but it is similar to the behavior of the malignant tumor,such as infiltrating growth,distant metastasis and easy relapse,and it has malignant tendency.Currently,the mechanism of malignant transformation of endometriosis is still unclear,which may be related to oxidative stress,inflammation,estrogen and other factors.The histological type of malignant transformation of endometriosis is mainly epithelial ovarian cancer,and other Mullerian tumors and sarcoma.The malignant part is mainly located in ovarian,although rare in other parts,there are still reports.Early diagnosis of malignant transformation of endometriosis is closely related to the prognosis.The major treatment is surgery,assisted by combined therapy of radiotherapy,chemotherapy and progesterone.

Key words:Endometriosis; Tumor; Malignancy

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-02-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.026

中圖分類號：R711.71

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3142-03