2型糖尿病患者糖尿病腎病與血脂紊亂的研究進展

高雨梅(綜述)，康文娟(審校)

(1.山西醫科大學研究生學院，太原 030000； 2.山西醫科大學附屬人民醫院內分泌科，太原 030000)

2型糖尿病患者糖尿病腎病與血脂紊亂的研究進展

高雨梅1△(綜述)，康文娟2※(審校)

(1.山西醫科大學研究生學院，太原 030000； 2.山西醫科大學附屬人民醫院內分泌科，太原 030000)

摘要：脂代謝紊亂在2型糖尿病和慢性腎臟疾病中有很高的患病率。血清高三酰甘油、高膽固醇可直接作用于腎小球血管內皮細胞、腎小球系膜細胞、腎小管細胞而損害腎臟；還可通過血清高胰島素影響血管緊張素Ⅱ合成，使單核細胞和腎小球系膜細胞分泌轉化生長因子β和腫瘤壞死因子α及其他炎性因子而間接損傷腎臟。及時檢測糖尿病患者血脂蛋白水平有著重要的意義。

關鍵詞：2型糖尿病；糖尿病腎病；血脂異常

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最主要的死亡原因，也是糖尿病危害性最大的一種微血管并發癥。一直以來DN的早期診斷主要靠尿微量白蛋白檢查，但近年來，許多研究者認為糖尿病早期腎臟病理改變較微量白蛋白出現更早，對DN早期診斷敏感指標存在著很大的爭議。研究發現，血脂異常與DN之間存在著一定的相關性，血脂異常主要指三酰甘油(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低[1-4]。血脂代謝紊亂可通過直接或間接機制損害腎小球毛細血管、腎小管細胞和腎小球系膜細胞，進而促進DN的發生、發展。另外，DN患者由于胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、腎功能下降等因素可使血脂水平進一步升高。現就2型糖尿病患者DN與血脂紊亂的研究進展進行綜述。

1糖尿病腎臟疾病和DN

隨著全球2型糖尿病及肥胖癥患病的增加，在大多數國家，2型糖尿病已發展為慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)和終末期腎臟疾病的主要原因[5]。腎小球硬化、腎小管肥大、腎小球系膜區細胞外基質(extracellular matrix，ECM)堆積、基膜增厚等是DN的主要病理變化。2014年，Hung等[6]發現腎小管纖維化也存在于DN。DN以尿微量白蛋白作為重要指標，但許多研究數據不支持這一觀點，在DN發展過程中尿蛋白和腎臟功能損傷不是緊密聯系的[7]。在NHANES Ⅲ(third national health and nutrition examination survey)調查中，有30%的無蛋白尿及視網膜病變的2型糖尿病患者的腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)[8]。另有文獻報道，無腎臟結構變化的DN占1/3，無腎小球病變的DN占1/3，只有約1/3的DN患者存在微量蛋白尿表現典型的腎小球變化[9]。尿蛋白陽性的2型糖尿病患者接受腎臟活檢，有45%~57%的患者存在非糖尿病的腎臟損傷[10-11]。因此,僅以微量蛋白尿為標準不能預測腎小球損害的嚴重程度，應結合腎小球濾過率來綜合評價。2014年，美國糖尿病協會與美國腎臟病基金會達成共識，認為腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)或尿白蛋白/肌酐比值>30 mg/g持續超過3個月，且由糖尿病引起的慢性腎病就叫糖尿病腎臟疾病[12]。故DN應被糖尿病腎臟疾病所取代。

2脂蛋白在糖尿病、腎臟疾病的代謝特征

血漿脂蛋白由脂質和載脂蛋白組成。脂蛋白代謝異常包括脂質水平紊亂、脂蛋白結構畸形、脂蛋白組成和密度的異常[13]。IR在2型糖尿病的發病中起到關鍵的作用。2014年，彭聰[14]對5379例2型糖尿病住院患者進行慢性并發癥流行病學調查，結果發現，糖尿病合并高脂血癥患者占50.01%。糖尿病脂代謝紊亂主要表現為TG升高、HLD-C水平降低和LDL-C水平增加。IR存在的狀態下，胰島素抑制脂肪細胞內激素的敏感性，且TG脂肪酶活性能力下降，脂肪就會大量分解入血，引起血非酯化脂肪酸水平增高，IR繼發高胰島素血癥可使肝臟合成TG增加[15]。HDL-C亞種(HDL2)水平的減少可能與肝脂肪酶活性增加有關[16]。

血脂異常也多見于CKD，在一項研究中，CKD患者較無該病患者易出現高TG血癥和低HDL-C血癥[17-18]。但是否糖尿病腎臟疾病患者較無糖尿病的CKD和有糖尿病無腎臟疾病患者血脂紊亂更嚴重，目前還不十分清楚。魏佳莉等[19]研究發現，2型DN患者血脂代謝的異常以TG升高為主，隨病程進展伴LDL-C增高及HDL-C降低。然而，糖尿病與CKD有著不同的脂代謝機制，2型糖尿病主要以富含TG的脂蛋白合成增多為主，而無腎病綜合征的CKD患者主要以富含TG的脂蛋白降解減少為主[20]。其機制可能與腎臟疾病蛋白尿的形成，使脂蛋白降解的相關酶流失有關。另外，慢性腎衰竭患者易發生低蛋白血癥，Shearer等[21]研究發現，血管內皮細胞上的脂蛋白酯酶在低蛋白血癥作用下減少，從而導致富含TG的乳糜微粒、極低密度脂蛋白膽固醇和LDL清除減慢。

3血脂對DN的影響

大量的觀察性研究、基礎試驗及動物實驗均發現高脂血癥是DN的危險因素。張秀娟等[1]研究發現，合并高TG血癥及高LDL-C血癥的早期DN患者的尿微量白蛋白明顯高于未患上述疾病者。喬淑玲[2]研究發現，高TG血癥與糖化血紅蛋白、肌酐、尿白蛋白排出率分別呈正相關，與內生肌酐清除率呈負相關。2013年，Chen等[3]對由平均總膽固醇為5.13 mmol/L 的1472例糖尿病腎臟疾病患者組成的隊列和由平均總膽固醇5.02 mmol/L的1931例未合并糖尿病的CKD患者組成的CKD3～5期的隊列進行研究均發現，高LDL-C和低LDL-C是終末期腎病及腎功能迅速惡化的高危險因素。2006年，陳卓雄和雷閩湘[4]誘導SD(sprague dawley)大鼠糖尿病，給予糖尿病SD大鼠和非糖尿病SD大鼠分別喂養正常飲食和高脂飲食16周，檢測喂養16周后兩組大鼠24 h尿白蛋白水平，并觀察大鼠腎小球ECM的沉積；結果發現，高脂飲食喂養16周后糖尿病大鼠24 h尿白蛋白、血肌酐和尿素氮水平明顯升高，腎小球ECM沉積在高脂飲食喂養的糖尿病大鼠中較明顯，而非糖尿病SD大鼠腎小球ECM合成受高脂飲食的影響不明顯。脂蛋白結構異常也會導致腎小球硬化。載脂蛋白E2等位基因是存在于乳糜微粒、極低密度脂蛋白膽固醇和HDL中的一種脂蛋白，它不能與載脂蛋白E基因的受體結合，存在缺陷[22]。研究表明，載脂蛋白E2等位基因是DN發展的一個危險因素[23]。

3.1血脂對腎臟的直接損傷

3.1.1高血脂和腎小球血管損傷高血脂患者的血液黏稠度增加，毛細血管中紅細胞聚集，導致血管微循環灌流減少。研究發現，血清高膽固醇水平與紅細胞變形性呈反比[24]。高膽固醇血癥加重了毛細血管對缺血/再灌注和其他炎性刺激的反應，如高膽固醇血癥動物的毛細血管在缺血/再灌注后液體滲出率增加200%，而在非高脂血癥動物只增加44%[25]。在此，毛細血管壓力不起作用，而毛細血管屏障功能受損可能與其關聯。另有研究發現，纖溶酶活性可被脂蛋白競爭性抑制，通過腎小球毛細血管凝血和血栓形成，從而使缺氧、缺血加重[26]。另外，一氧化氮和血管內皮素兩者的失衡也可能是腎小球硬化機制之一。一氧化氮是一種血管活性因子，與內皮素起著拮抗作用，兩者失衡可導致小動脈平滑肌緊張度和內徑改變，嚴重影響組織灌流，促進腎小球硬化。劉穎等[27]通過檢測腎皮質內皮素1、內皮型一氧化氮合酶的表達，研究IR大鼠血糖正常階段腎皮質血管內皮功能的改變，結果發現，IR大鼠模型在血糖正常階段已存在腎皮質內皮素1和內皮型一氧化氮合酶平衡的異常，表明在IR早期已存在腎血管內皮功能的損害。

3.1.2氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，oxLDL)與腎小球系膜細胞在細胞的來源、組織化學和收縮力方面腎小球系膜與血管平滑肌細胞密切相關，腎小球硬化和動脈硬化有相似的病理過程，均與LDL(尤其oxLDL)異常有關[28]。在oxLDL的作用下，系膜細胞釋放趨化因子和黏附因子使單核細胞聚集，并轉化為定居的巨噬細胞[29]。與動脈硬化相似，腎小球硬化與巨噬細胞轉化為泡沫細胞有密切的聯系。oxLDL在腎小球動脈硬化過程中起主要的致病作用[30]。oxLDL有細胞毒性、促炎癥和免疫特性[31]，它可通過細胞毒性誘導細胞凋亡。oxLDL還可通過產生抗oxLDL抗體，誘發自身免疫反應[32]。脂質和非酯化脂肪酸本身可能是脂毒性的原因，脂肪酸進入有害途徑(如神經酰胺產生)，會導致細胞凋亡[33]。腎小球上皮細胞和系膜細胞上除了LDL受體以外，還存在極低密度脂蛋白膽固醇受體和清道夫受體，清道夫受體攝取oxLDL后引發多種介質分泌，導致腎間質纖維化[34]。Nishida等[35]的研究表明，LDL和富含TG的極低密度脂蛋白膽固醇、IDL在一定的濃度能夠引起系膜細胞增殖，而高濃度的脂蛋白可促進細胞凋亡和抑制細胞生長。脂蛋白對正常系膜細胞無影響，但腎小球的損傷可導致系膜區脂蛋白水平增加，并增加其與系膜基質的連接，加重腎損傷。

3.2血脂對腎臟的間接損傷

3.2.1血管緊張素Ⅱ對腎臟的損傷IR或胰島素分泌不足是2型糖尿病的主要特征。高脂血癥又會加重IR，從而引起高胰島素血癥。Blendea等[36]發現，胰島素可加強血管緊張素Ⅱ對腎小球系膜細胞的收縮作用，IR指數較大的小鼠產生的血管緊張素Ⅱ量較正常小鼠大。另外，有研究發現，腎小管細胞血管緊張素原的表達在高血糖刺激下也能增加[37]。ECM在腎素-血管緊張素的刺激下合成增加，腎素-血管緊張素還可抑制基質蛋白的降解，進而導致DN的發生、發展[38]。

3.2.2細胞因子對腎臟的損傷血脂在參與動脈硬化過程中，單核細胞經受體作用吞噬脂質后分泌轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等；另外，腎小球系膜細胞在oxLDL刺激下可產生TNF-α，在高濃度極低密度脂蛋白膽固醇、IDL、LDL和低水平HDL作用下可釋放TGF-β[35]。這些細胞因子的激活是DN發病的重要機制之一。腎小球病變的主要特征是腎小球ECM合成與降解的失調。TGF-β參與生長發育、細胞分化、增殖及凋亡的調節，同時在ECM的分泌和發育分化中也起著重要的作用。糖尿病患者的腎臟中均可檢測到TGF-β1基因表達及蛋白質分泌增加，TGF-β抑制細胞增殖、誘導細胞肥大，主要是通過控制細胞周期G1期向S期轉化[39]。其可通過增加腎臟細胞1型和2型膠原細胞、纖維連接蛋白等的表達[40]，使基質金屬蛋白酶9/基質金屬蛋白酶組織抑制因子1的比例失調[41]，從而使ECM堆積。

TNF-α是伴有高血脂的2型糖尿病患者發生腎臟疾病的危險因子。張新等[42]通過對不同類型血脂異常患者血清TNF-α、白細胞介素6、高敏C反應蛋白的檢測，探索不同血脂成分對炎性因子的影響，發現高膽固醇組與高TG組與正常組比較TNF-α明顯升高，且差異均有統計學意義(P<0.01)。TNF-α是一種對腫瘤細胞具有殺傷作用的細胞因子，主要由單核巨噬細胞分泌，系膜細胞、腎小球細胞及腎小管細胞上皮也可分泌。TNF-α水平升高可判斷腎臟損傷程度。腎小球肥大、腎小球硬化等可由高水平TNF對腎臟的刺激而發生，血管內膜受損也由TNF的刺激誘發氧自由基增多導致[43]。研究發現，己酮可可堿(一種TNF-α合成抑制劑)可減少結締組織的表達，防止腎臟纖維化形成，主要機制是干預smad3/smad4依賴性的結締組織生長因子的轉錄[44]。

3.2.3其他血清高血脂作用于腎小球系膜細胞還會刺激其分泌一些炎性因子(如白細胞介素1、白細胞介素6、高敏C反應蛋白)，加重腎小球損傷。另外，腎小管間質損傷可繼發于腎小球疾病的傷害。腎小管間質細胞炎癥和纖維化介質的表達可因蛋白質經腎小球過濾后再經腎小管重吸收而加重[45]。

4小結

2型糖尿病患者血脂紊亂和DN之間有著高度的相關性。血脂升高在DN的發生、發展中起著促進作用，而腎功能的惡化又可使血脂代謝紊亂進一步加重，但血脂和DN之間的因果關系及內在相互作用機制尚未十分清楚。通過對血脂與糖尿病相互作用機制的深入研究，有可能使血脂異常成為糖尿病及其慢性并發癥的一個潛在的預測指標。進行積極、有效的調脂治療對糖尿病腎臟疾病的預防有重要意義。

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Research Progress of Diabetic Nephropathy Correlation with Dyslipoproteinemia in Patients with Type 2 Diabetes MellitusGAOYu-mei1,KANGWen-juan2.(1.GraduateSchoolofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030000,China; 2.DepartmentofEndocrinology,ShanxiProvincialPeople′sHospital,Taiyuan030000,China)

Abstract:Dyslipoproteinemia is highly prevalent in type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease.High triglycerides and high cholesterol in serum may directly damage the kidneys by acting on glomerular endothelial cells,mesangial cells and renal tubular cells;in addition they can indirectly damage the kidneys by affecting angiotensinⅡsynthesizing through high serum insulin,and secreting of tranforming growth factor β,tumor necrosis factor α and other inflammatory cytokines from monocytes and glomerular mesangial cells.Timely examination of serum lipoprotein levels in patients with diabetes is very important.

Key words:Type 2 diabetes mellitus; Diabetic nephropathy; Dyslipoproteinemia

收稿日期：2015-04-02修回日期：2015-06-30編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.040

中圖分類號：R589.2； R692.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3180-04