硼替佐米聯合沙利度胺和地塞米松治療初治多發性骨髓瘤30例

董麗華，楊鵬春，戴遲兵

(三峽大學仁和醫院腫瘤科，宜昌 443000)

·血液系統疾病專欄·

硼替佐米聯合沙利度胺和地塞米松治療初治多發性骨髓瘤30例

董麗華，楊鵬春，戴遲兵

(三峽大學仁和醫院腫瘤科，宜昌 443000)

目的 觀察硼替佐米聯合沙利度胺和地塞米松(VTD方案)與傳統長春新堿聯合多柔比星和地塞米松(VAD方案)治療初治多發性骨髓瘤的療效和安全性。方法 回顧性分析采用VTD和VAD方案治療的56例初治多發性骨髓瘤患者的臨床資料。VTD組患者采用VTD方案治療，硼替佐米1.3 mg·(m2)-1，快速靜脈注射，第1，4，8，11天；沙利度胺100～200 mg·d-1，每晚口服；地塞米松20～40 mg·d-1，第1～4，8，11天，靜脈注射。每21 d為1個療程。VAD組患者采用傳統VAD方案化療，即長春新堿0.5 mg·d-1，多柔比星9 mg·(m2)-1，地塞米松40 mg·d-1，第1～4天靜脈滴注，每28 d為1個療程。所有入組患者治療2～8個療程，平均4個療程。比較兩組的療效及不良反應。采用國際骨髓瘤工作組(IMWG)標準判定療效，按美國國立癌癥研究院通用CTCAEv3.0標準評價不良反應。結果 VTD組總有效率為96.7%，VAD組總有效率69.2%，差異有統計學意義(P<0.01)。VTD組常見不良反應主要為中性粒細胞和血小板減少(36.7%和43.3%)、乏力(53.3%)、胃腸道反應(83.3%)、周圍神經病變(33.3%)及帶狀皰疹病毒感染(6.7%)，VAD組分別為65.4%，73.1%，80.8%，96.2%，34.6%，26.9%。差異有統計學意義(P<0.05)。結論 VTD方案治療初治多發性骨髓瘤的療效顯著優于VAD方案，且不良反應輕微，患者易耐受，值得推廣。

硼替佐米；沙利度胺；地塞米松；骨髓瘤，多發性

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是最常見的漿細胞惡性增殖性疾病。我國MM的發病率約1/10萬，發病年齡大多在50～60歲，男女之比為3：2。其特點為骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，導致相關器官或組織損傷。MM常見臨床表現為骨痛、貧血、腎功能不全和感染等，目前被認為是不能被治愈的疾病。傳統化學治療(化療)的總反應率為40%～60%，中位生存期3～4年[1]。長春新堿聯合多柔比星和地塞米松(VAD方案)是治療MM的經典方案之一，但其毒性作用較大。近年來一些靶向治療藥物的出現，提高治療的總有效率并且能夠延長生存期。2010年1月—2013年3月，筆者通過分析近3年來采用硼替佐米聯合沙利度胺和地塞米松(VTD方案)和VAD方案治療的56例初治MM患者的臨床資料，比較兩者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 56例均為我院血液科的初治MM患者，診斷符合文獻[2]的標準。診斷標準：①骨髓中漿細胞>15%并有原漿或幼漿細胞，或組織活檢證實為漿細胞瘤；②血清單克隆免疫球蛋白(M蛋白)IgG>35 g·L-1，IgA>20 g·L-1，IgM>15 g·L-1，IgD>2 g·L-1，IgE>2 g·L-1；尿中單克隆免疫球蛋白(本周蛋白)>1 g·(24 h)-1；③廣泛骨質疏松和(或)溶骨病變。符合第1和第2項即可診斷MM。符合上述所有三項者為進展性MM。診斷IgM型MM時，要求符合上述所有三項并有其他MM相關臨床表現。符合第1和第3項而缺少第2項者，屬不分泌型MM，應注意排除骨髓轉移癌，若有可能，應進一步鑒別屬不合成亞型或合成而不分泌亞型。其中男36例，女20例，年齡40～75歲，中位年齡63歲。根據患者采取的治療方案不同，分為VTD組和VAD組，兩組方案患者的臨床特征差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本治療方案已通過本院醫學倫理委員會審查，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 VTD組患者采用VTD方案，硼替佐米(商品名：萬珂，Ben Venue Laboratories，Inc.生產，批準文號：國藥準字J20100084)1.3 mg·(m2)-1，快速靜脈注射，第1，4，8，11天；沙利度胺100～200 mg·d-1，每晚口服；地塞米松20～40 mg·d-1，第1～4，8，11天，靜脈注射。每21 d為1個療程。VAD組患者采用傳統VAD方案，即長春新堿0.5 mg·d-1，多柔比星9 mg·(m2)-1，地塞米松40 mg·d-1，第1～4天靜脈滴注，每28 d為1個療程。所有入組患者治療2～8個療程，平均4個療程。

表1 兩組MM患者臨床特征比較

VTD方案為硼替佐米+沙利度胺+地塞米松；VAD方案為長春新堿+多柔比星+地塞米松；D-S分期為Durie-Salmon分期；ISS分期為國際分期體系

1.3 療效判定標準 參照國際骨髓瘤工作組(international myeloma workgroup,IMWG)療效標準[3]，分為完全緩解(complete response，CR)、非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩定(stable disease，SD)和病情進展(progressive disease，PD)。總有效率(%)=(CR+VGPR+PR)/總例數×100%。常規每個療程結束后對患者進行評估，每2個療程復查1次骨髓常規。

1.4 不良反應觀察 按美國國立癌癥研究院通用CTCAEv3.0標準評價不良反應。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0版統計軟件，計數資料統計分析采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療效果 兩組化療結果比較見表2。經統計學分析，兩組間總有效率比較差異有統計學意義(χ2=7.77，P<0.01)。

2.2 不良反應 VTD組不良反應輕，常見不良反應為血液學毒性，所有不良反應經對癥處理后可緩解或療程結束后可恢復。與VAD組比較，VTD組毒性較輕，差異有統計學意義(P<0.05)。根據CTCAEv3.0標準分級，兩組不良反應發生情況見表3。

3 討論

近年來，自體造血干細胞移植的開展，硼替佐米、來那度胺等新藥的出現，大大提高MM患者的完全緩解率及總體生存率，延長患者的生存期。

硼替佐米是人工合成的二肽硼酸鹽類似物，屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，可以選擇性地與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸結合，抑制蛋白酶體20 s亞單位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，減少IκB的降解，抑制NF-κB的活性，細胞增殖相關基因表達受抑制，白細胞介素-6等骨髓瘤細胞生長因子以及黏附分子表達減少，最終骨髓瘤細胞發生凋亡[4]。蛋白酶體活性受抑制，可直接導致未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白在細胞質中大量集聚，從而誘導骨髓瘤細胞凋亡[5]。硼替佐米同時還干擾與增殖信號相關的絲裂原活化蛋白激酶p44、p42途徑，誘導細胞周期依賴性激酶抑制劑p2l/Cipl及p27/Kipl的累積，使細胞不能從G1期進入S期，從而導致細胞死亡及抑制血管生成和下調細胞黏附分子的表達[6]。

硼替佐米和多種化療藥物如地塞米松、多柔比星、沙利度胺、馬法蘭等聯合，具有療效疊加及協同效應[7]。第54屆美國血液學年會列舉的目前國際上發表的多中心臨床試驗結果顯示，其中VTD方案治療MM236例，總有效率率為93%，深度反應率為62%，3年總體生存率為86%[8]。PINEDA-ROMAN等[9]報道VTD方案治療晚期難治性MM患者的結果，總有效率達55%，完全緩解率16%。劉愛軍等[10]報道39例初治MM患者以VTD方案做誘導治療，總有效率為73.3%，(CR+VGPR)率為46.7%。在本研究中，應用治療初治MM，總有效率顯著高于VAD組。

與VAD組比較，χ2=7.77，*1P<0.01

中性粒細胞減少：中性粒細胞數<1×109·L-1；血小板減少：血小板<50×109·L-1

另外，VTD組中有14例患者存在腎功能不全，經治療后，8例腎功能不全代償期患者經2個療程后血肌酐恢復正常，其余6例均有不同程度的改善。而VAD組中13例腎功能不全患者，經化療后腎功能均無明顯改善。硼替佐米不通過腎臟代謝，起效快，對腎臟損傷患者不需減量。由此推斷，在初治MM患者中及早選擇硼替佐米治療，可能有助于早期改善腎功能。

在本研究中，VTD方案化療中常見的不良反應主要有血小板和中性粒細胞減少，經輸注血小板或應用粒細胞集落刺激因子等治療后均能恢復。出現輕度周圍神經病變，主要表現為指趾末端麻木，經對癥治療后均可緩解。因此推薦使用B族維生素及營養神經藥物加以預防。聯用硼替佐米和地塞米松后可能增加病毒感染的概率，本研究中2例患者出現帶狀皰疹病毒感染。因此在VTD治療時積極有效的抗病毒預防是很必要的。

綜上所述，本研究結果顯示VTD方案治療初治MM起效快，總有效率高，不良反應輕，優于傳統治療方案。特別是伴有腎功能不全患者，療效更顯著。由于本研究隨訪時間較短，VTD方案對初治MM患者的遠期療效和中位生存期無法觀察，需進一步探討。

[1] RAJKUMAR S V，KYLE R A.Multiple myeloma：diagnosis and treatment[J].Mayo Clin Proc，2005，80(10)：1371-1382.

[2] 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京：科學出版社，2007：232-235.

[3] DURIE B G M，HARONSSEAU J L，MIGUEL J S，et al.International uniform response criteria for multiple myeloma[J].Leukemia，2006，20(9)：1467-1473.

[4] HIDESHIMA T，IKEDA H，CHAUHAN D，et al.Bortezomib induces canonical nuclear factor-κB activation in multiple myeloma cells[J].Blood，2009，114(5)：1046-1052.

[5] LEE A H，IWAKOSHI N N，ANDERSON K C，et al.Prote-asome inhibitors disrupt the unfolded protein response in myeloma cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100(17)：9946-9951.

[6] HIDESHIMA T，MITSIADES C，AKIYAMA M，et al.Mole-cular mechanisms mediating antimyeloma activity of proteasome inhibitor PS-341[J].Blood，2003，101(4)：1530-1534.

[7] KYLE R A，RAJKUMAR S V.Treatment of multiple myel-oma：a comprehensive review[J].Clin Lymphoma Myeloma，2009，9(4)：278-288.

[8] 周道斌.第54屆美國血液學年會研究熱點報道——多發性骨髓瘤[J].中華血液學雜志，2013，34(2)：178-179.

[9] PINEDA-ROMAN M，ZANGARI M，VAN RHEE F，et al.VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractory multiple myeloma[J].Leukemia，2008，22(7)：1419-1427.

[10] 劉愛軍，李利紅，黃仲夏，等.硼替佐米、地塞米松加或不加沙利度胺治療多發性骨髓瘤67例療效分析[J].中華血液學雜志，2010，31(7)：486-488.

DOI 10.3870/yydb.2014.10.011

2013-12-13

2014-03-20

董麗華(1976-)，女，湖北宜昌人，主治醫師，從事腫瘤診治工作。電話：(0)15897503063，E-mail：sxzxq333@163.com。

戴遲兵(1976-)，男，湖北宜昌人，副主任醫師，博士，從事腫瘤診治工作。E-mail：daichibing@126.com。

R979.1；R733.3

B

1004-0781(2015)06-0746-03