醒腦靜注射液對自發性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣及炎癥因子的影響

盧志剛，黃家彬，劉蕓，易繼龍，呂志華

(1.湖北省荊門市第一人民醫院神經內科，荊門 448000；2.荊楚理工學院醫學院，荊門 448000)

醒腦靜注射液對自發性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣及炎癥因子的影響

盧志剛1，2，黃家彬1，劉蕓2，易繼龍1，呂志華1

(1.湖北省荊門市第一人民醫院神經內科，荊門 448000；2.荊楚理工學院醫學院，荊門 448000)

目的 觀察醒腦靜注射液對自發性蛛網膜下腔出血(SAH)后腦血管痙攣(CVS)血管內皮生長因子(VEGF)、可溶性血管內皮細胞黏附因子-1(sVCAM-1)、核因子(NF-κB)及腦血流速度的影響。方法 選擇SAH 患者66例，隨機數字表法分為治療組34例和對照組32例，兩組均進行保持患者生命體征穩定、降低顱內壓、糾正水和電解質平衡紊亂、調控血壓和抗纖溶藥物防治再出血等常規治療。對照組在常規治療基礎上采用尼莫地平40 mg，po，tid，連用21 d。治療組在對照組治療基礎上加用醒腦靜注射液30 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，qd，連用21 d為1個療程。比較兩組治療前后外周血超敏C反應蛋白(hs-CRP)、VEGF、sVCAM-1和NF-κB水平，觀察經顱多普勒彩超(TCD)，比較兩組出院時格拉斯哥預后評分(GOS)。結果 與對照組比較，治療組第1天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP差異無統計學意義(均P>0.05)，第3天sVCAM-1和NF-κB顯著性下降(P<0.05)；第7，21天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP含量明顯降低(P<0.05)。與對照組比較，治療組第1天大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)和大腦后動脈(PCA)血流速度差異無統計學意義(P>0.05)，第3天ACA顯著降低(P<0.05)，第7，21天MCA、ACA和PCA顯著下降(P<0.05)。治療組出院時GOS 為(4.78±0.39)分，對照組(4.06±0.56)分，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組不良反應發生率8.82%。結論 醒腦靜干預治療可以下調SAH 后CVS 的VEGF、sVCAM-1和NF-κB過度表達，同時降低腦血流速度，緩解腦血管痙攣，對SAH 后CVS患者有一定腦保護作用。

醒腦靜注射液；出血，蛛網膜下腔，自發性；腦血管痙攣；炎性因子

腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)繼發早期腦損傷是自發性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，SAH)后的一種常見危重并發癥，多可出現早發性或者遲發性神經功能缺損，是致死及致殘的重要原因。其主要發病機制與血管內皮細胞的損傷有關，近年大量研究表明一些炎性因子在SAH出現后CVS的病理過程中發揮重要作用，其中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、可溶性血管內皮細胞黏附因子-1(soluble vascularcell adhesion molecule-1，sVCAM-1)的影響和核因子(NF-κB)是參與本疾病炎癥反應的重要炎性因子之一[1-2]。筆者在前期臨床試驗中發現，醒腦靜可通過降低SAH 后 CVS患者多種細胞因子如可溶性細胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和白細胞介素(interleukin，IL)-1β含量來改善患者腦功能[3]，但對血管內皮損傷過程中的炎癥因子影響不清楚，本研究觀察了醒腦靜注射液對SAH 后 CVS 患者炎癥因子(NF-κB、VEGF和sVCAM-1)表達的影響，旨在探討醒腦靜干預治療SAH后CVS對腦血管內皮損傷保護的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集湖北省荊門市第一人民醫院神經內科2011年1月—2013年5月住院符合SAH診斷標準的患者，診斷標準按照全國第四屆腦血管病學術會議《各類腦血管疾病診斷要點》[4]的制定，均經頭顱CT或者CT陰性后腰穿腦脊液檢測證實，CVS診斷標準：①SAH發病后5～14 d內出現局灶性神經功能缺損或者意識能力下降；②CT平掃排除顱內再出血或者腦積水；③排除導致神經功能下降的其他因素，如機體代謝紊亂、缺氧等；④TCD檢測血流速度：大腦中動脈(MCA)及大腦前動脈(ACA)≥120 cm·s-1，大腦后動脈(PCA)≥90 cm·s-1[5]。排除標準：各種感染性疾病、血液疾病、免疫系統疾病、嚴重心、肝、腎疾病、惡性腫瘤，以及服用非甾體藥和免疫抑制藥物。其中66例符合CVS標準，采用隨機數字表法分為兩組。治療組34例，其中男18例，女16例；年齡30～71歲，平均(43.2±7.2)歲。按Fisher分級區分出血量，Ⅰ級4例、Ⅱ級13例、Ⅲ級10例、Ⅳ級7例。對照組32例，其中男女各16例；年齡29～72歲，平均(44.5±8.7)歲。Fisher分級，Ⅰ級3例、Ⅱ級11例、Ⅲ級13例、Ⅳ級5例。本研究患者及家屬均簽署知情同意書，同時經荊門市第一人民醫院醫學倫理委員會批準通過。兩組患者在性別、年齡、出血量分級等方面均差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 入院后均保持患者生命體征穩定、降低顱內壓、糾正水和電解質平衡紊亂、調控血壓和抗纖溶藥物防治再出血等常規治療。所有患者在發病3 d內均行數字減影血管造影(digital subtraction angiograph,DSA)檢查，行血管內介入栓塞或手術夾閉治療。對照組在常規治療基礎上給予尼莫地平(鄭州瑞康制藥有限公司，批準文號：國藥準字H41022175，規格：每片20 mg)40 mg，po，tid，連用21 d。治療組在對照組治療基礎上加用醒腦靜注射液(無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z32020563)30 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，qd，連用21 d為1個療程。

1.3 觀察項目

1.3.1 炎性因子的檢測 分別在入院不同時間點(1，3，7，21 d)靜脈采血、抗凝，離心后分離保存-70 ℃冰箱待檢，采用酶聯免疫吸附測定(enzyme-linked Immuno-sorbent assay，ELISA)法檢測VEGF、sVCAM-1和NF-κB水平，試劑由上海森雄科技實業有限公司提供，嚴格按ELISA試劑盒實驗操作說明進行。外周血高敏C反應蛋白(hypersensitivity C-reaction protein，hs-CRP)采用透射免疫比濁法檢測，試劑由上海復星長征醫學科學有限公司提供。

1.3.2 腦血流指標 于治療1，3，7，21 d行TCD 檢測，觀察MCA 、ACA和PCA血流速度。記錄出院時格拉斯哥預后評分(glasgow outcome scale，GOS)。

2 結果

2.1 炎性因子含量比較 與對照組比較，治療組第1天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP差異無統計學意義(均P>0.05)，第3天sVCAM-1和NF-κB顯著性下降(P<0.05)；第7，21天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP含量明顯降低(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組TCD 血流參數檢測結果比較 與對照組比較，治療組第1天MCA、ACA和PCA血流速度差異無統計學意義(P>0.05)，第3天ACA顯著降低(P<0.05)，第7，21天MCA、ACA和PCA顯著下降(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者GOS比較 治療組在出院時GOS為(4.78±0.39)分，對照組(4.06±0.56)分，差異有統計學意義(t=3.41，P<0.05)。

表1 兩組患者發病后不同時間點血清炎性因子水平的比較

與對照組同時間點比較，t=2.04～2.42,*1P<0.05

表2 兩組患者發病后不同時間點TCD檢測血流速度的比較

與對照組同時間點比較，t=2.07～2.36，*1P<0.05

2.4 安全性觀察 治療組中患者出現面部發紅1例(2.94%)，出現輕度惡心2例(5.88%)，均能耐受，對癥處理后癥狀消失，不良反應發生率8.82%，對照組無明顯不良反應。

3 討論

CVS是SAH常見的并發癥，目前大量研究發現SAH后CVS的發生與炎癥反應存在密切聯系。近年來，有關SAH后CVS血管內皮損傷的病理過程是研究熱點之一。腦血管內皮功能障礙可能參與本病的發病過程。其血管內皮炎性因子的VEGF、sVCAM-1和NF-κB過度表達在SAH后CVS 的發生、發展過程中起到不可忽視的作用[1-2]。VEGF和sVCAM-1與SAH后CVS存在一定的相關性[6-7]，是其危險因素，因此對于SAH后CVS患者，如能降低CRP、VEGF、sVCAM-1和NF-κB的水平將得到較好的臨床效果。

炎性因子在SAH后CVS的發生、發展病理過程中發揮重要功能，NF-κB是一種能參與炎癥免疫反應以及調節多種炎性因子，如VEGF、ICAM-1、HIF-1、IL-1和TNF-α等的一種轉錄因子，它在SAH的激活，提示其參與腦動脈痙攣的炎性反應[1，7-8]。VEGF是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，具有高度特異性的血管內皮細胞有絲分裂原，在SAH早期CVS的病理條件下，腦動脈內皮細胞VEGF蛋白的過量表達，可能會加重腦水腫，促進細胞凋亡，參與促進CVS的進程[9]。sVCAM-1屬于黏附分子免疫球蛋白超家族，介導白細胞的滲出及其與內皮細胞的黏附，其在血清以及腦脊液中的升高與SAH后CVS的炎性反應過程密切關聯[10]。

醒腦靜注射液由麝香、梔子、郁金香、冰片等中藥提取而成的制劑，具有開竅醒腦、鎮驚止痛、清熱解毒安神之功效。動物研究發現，醒腦靜能降低兔SAH模型DCVS后腦組織TNF-α和IL-1β含量，緩解腦血管痙攣程度[11]。醒腦靜也能抑制糖尿病大鼠SAH后caspase-3、Bax和Bcl-2等海馬組織凋亡相關因子的表達起到腦保護的作用[12]。SAH后CVS多在5～14 d達高峰。筆者在前期臨床研究基礎上延長至21 d，醒腦靜和防治CVS的尼莫地平使用時間一致，觀察其在整個CVS過程中的作用。本研究發現，醒腦靜注射液干預治療SAH后CVS，結果表明醒腦靜可降低腦血流速度，能改善SAH后并發CVS的病理過程，并能有效改善患者的預后。筆者的研究還發現炎性因子的變化和腦血流速度變化的時間點基本相對應，說明VEGF、sVCAM-1和NF-κB等炎性因子可能與腦血管痙攣存在一定的內在聯系。

綜上所述，醒腦靜注射液在SAH后CVS的腦保護的作用機制主要可能是下調炎性因子(VEGF、sVCAM-1和NF-κB)等表達，抑制炎癥反應，改善血管內皮損傷，同時降低腦血流的速度，最終減輕蛛網膜下腔出血后顱內血管痙攣導致的腦損害。

[1] PROVENCIO J J.Inflammation in subarachnoid hemorrhage and delayed deterioration associated with vasospasm：a review[J].Acta Neurochir Suppl，2013，115：233-238.

[2] WANG Z，ZUO G，SHI X Y，et al.Progesterone adminis-tration modulates cortical TLR4/NF-κB signaling pathway after subarachnoid hemorrhage in male rats[J].Mediators Inflamm，2011，38(3)：65-74.

[3] 易繼龍，盧志剛，蔡志平.醒腦靜對自發性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣sICAM-1、TNF-α和IL-1β的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2014，20(7)：195-198.

[4] 中華神經科學會，中華神經外科學會.全國第四屆腦血管病學術會議：各類腦血管疾病診斷要點(1995)[J].中華神經科雜志，1996，29(6)：379.

[5] QURESHI A I，SUNG G Y，RAZUMOVSKY A Y，et al.Early identification of patients at risk for symptomatic vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Crit Care Med，2000，28(4)：984-990.

[6] 解旭東，冀風云，汪明慧，等.黏附分子動態變化與蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的相關性[J].河南實用神經疾病雜志，2004，7(1)：18-19.

[7] 徐睿，朱繼，萬偉峰，等.VEGF單核苷酸多態性與自發性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣發生的相關性研究[J].中國神經精神疾病雜志，2011，37(1)：37-41.

[7] 劉力強，耿少梅，焦保華，等.粉防己堿對實驗性腦血管痙攣核因子-κB活性變化的影響[J].腦與神經疾病雜志，2009，17(5)：363-365.

[8] CIUREA A V，PALADE C，VOINESCU D，et al.Subarac-hnoid hemorrhage and cerebral vasospasm-Literature review[J].J Med Life，2013，6(2)：120-125.

[9] 王凱杰，李冉，劉江，等.外源性擬載脂蛋白E肽對腦血管痙攣后血管內皮生長因子介導的腦動脈內皮細胞凋亡的影響[J].解剖學雜志，2010，33(1)：37-40，58.

[10] 韋英海，吳振宏，歐陽強.老年蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣患者黏附分子與細胞因子的表達[J].中國老年學雜志，2012，32(6)：1157-1158.

[11] 梁建峰，伍健偉，何偉文.醒腦靜對家兔蛛網膜下腔出血后遲發性腦血管痙攣的保護作用研究[J].湖南中醫藥大學學報，2013，33(2)：15-16.

[12] 孟凡良，杜斌，趙永輝，等.糖尿病大鼠蛛網膜下腔出血后海馬組織中caspase-3、Bax和Bcl-2的表達及醒腦靜干預的研究[J].中國臨床神經外科雜志，2012，17(9)：539-541.

DOI 10.3870/yydb.2015.06.019

2014-04-16

2014-08-23

盧志剛(1975-)，男，湖北荊門人，副教授，主治醫師，博士，研究方向：神經內科。電話：0724-2305639，E-mail：luzg7501@sina.com。

R286；R745.1

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1004-0781(2015)06-0768-04