IL-33及其受體ST2L在變應性鼻炎中的研究進展

杜云艷，羅英，萬俊，楊春平，楊影，何榕洲

IL-33及其受體ST2L在變應性鼻炎中的研究進展

杜云艷，羅英△，萬俊，楊春平，楊影，何榕洲

變應性鼻炎（AR）是特異性個體接觸變應原后表現在鼻黏膜的一種非感染性炎性反應。Th1/Th2的免疫失衡在AR的發病機制中起重要作用。白細胞介素（IL）-33是新近發現的細胞因子，是變應性疾病、自身免疫性疾病及多種炎性疾病中重要的調控因子。IL-33作為一種警報素，主要由受損的組織、細胞分泌和釋放，尤其是受損的上皮細胞及內皮細胞。IL-33結合其受體ST2L可激活多種免疫細胞，產生Th2型細胞因子，促發及維持Th2極化，加重AR的免疫炎癥反應，是研究和治療AR的新靶向。本文就IL-33及其受體ST2L的生物學功能及在AR中的研究進展進行綜述。

白細胞介素-33；變應性鼻炎；ST2L；Th2型反應；哮喘；綜述

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是機體接觸變應原后由IgE介導、表現在鼻黏膜的一種非感染性炎性反應。AR大致分為季節性（間歇性）和常年性（持久性）兩種，臨床上以鼻癢、噴嚏、鼻分泌亢進、鼻黏膜腫脹為主要癥狀，嚴重影響患者的生活質量［1］。近年來AR發病率呈不斷上升趨勢，而AR的發病機制尚不完全明確，為治療帶來了困難。目前認為AR的發病與輔助性T細胞（Th）1/Th2的免疫失衡密切相關［2］。研究發現，白細胞介素（IL）-33可激活多種免疫細胞，包括Th2細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞，之后與存在細胞表面的IL-33受體ST2L復合物結合，導致Th2型相關細胞因子產生，加重AR中以嗜酸性粒細胞浸潤為主的炎癥反應［3］。本文就IL-33及其受體ST2L的結構、功能及近年來在AR領域的研究進展綜述如下。

1 IL-33 的發現及結構

2003年，Baekkevold等［4］最先從高壁內皮細胞中分離出一種類似于犬DVS27的蛋白，當時稱為“高壁內皮細胞來源的核因子”。2005年，Schmitz等［5］也發現了該蛋白，并通過計算機序列分析發現該蛋白屬于IL-1家族，命名為IL-33，也稱為IL-1F11。IL-33基因位于人類9號染色體（9p24.1），其cDNA序列編碼一個含270個氨基酸的蛋白，即IL-33的前體蛋白。IL-33是以前體蛋白原的形式分泌產生，經半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1剪切加工后，形成成熟的生物活性物。IL-33具有螺旋-轉角-螺旋結構模式，該模式中存在與IL-1家族其他成員（IL-1和IL-18）共同的結構域，由12股β鏈構成，形成IL-1/FGFβ三葉草形折疊，同時這也是IL-1類分子和其受體結合的位置［3］。

2 IL-33 在AR中的表達情況

研究發現，IL-33在多種組織和細胞中持續表達，尤其在呼吸道、消化道等與外界接觸的黏膜組織可以檢測到IL-33的高表達［6］。IL-33的釋放主要發生在損傷或壞死的上皮細胞。研究認為，外源性或內源性刺激可通過激活識別受體TLRs，從而引起上皮損傷或壞死并釋放具有生物活性的IL-33［3］。因此，IL-33可作為組織損傷的標志物，也常常被視為機體的一種警報素。Sakashita等［7］研究發現對日本柳杉花粉敏感的季節性AR患者血清中IL-33水平明顯高于正常對照組，且IL-33的增高與患者鼻部癥狀程度呈正相關，提示IL-33可能在AR中起重要作用。隨后，Haenuki等［8］建立AR小鼠模型，發現在變應原暴露的環境下，由鼻腔上皮持續表達的IL-33釋放，隨著鼻腔灌洗液中IL-33的增加，鼻腔上皮表達的IL-33減少，提示鼻腔灌洗液中IL-33的水平可能作為檢測由變應原引起的AR的標志。另外，有研究發現IL-33在人類慢性炎性組織中呈現出高表達，如在扁桃體、類風濕關節炎患者的滑膜以及Crohn病患者的腸內［9-10］，提示IL-33作為一種內生性危險信號，在AR及多種炎性疾病中起關鍵作用，IL-33可能為變應性疾病的治療提供新的方向。

3 IL-33 在AR中的研究機制

目前研究認為，AR是由Th1/Th2的免疫失衡引發的變應性炎癥反應，即Th2細胞極化引起Th2類亞群優勢表達的異常免疫應答［8］。而IL-33與Th2細胞之間關系密切，IL-33可由Th2細胞分泌，也可加速幼稚T細胞向Th2細胞轉化，導致Th2的偏向［11］。同時，IL-33具有基因多效性，這種細胞因子也可作用于其他多種參與AR的炎性細胞上，包括肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、樹突細胞和CD34+干細胞等，通過對不同細胞的作用，誘導一系列細胞因子和趨化因子的產生，參與AR的發病［3］。

研究認為AR的發病分2個階段。在致敏階段，特異性IgE與肥大細胞表面的高親和力受體FcεRI結合，釋放具有生物活性的組胺，同時嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞等在鼻黏膜大量浸潤；在效應階段，其后持續的炎性過程導致AR的晚期反應和該疾病的慢性特征［12-14］。研究發現，變應原的暴露是引起IL-33釋放的必要條件，之后，由IL-33刺激的Th2細胞分泌的細胞因子可誘導鼻黏膜杯狀細胞增生，這種增生可能引起鼻黏膜不可逆的肥大，導致鼻部相應癥狀的發生［3］。2012年，Haenuki等［8］發現IL-33缺陷的AR小鼠比IL-33存在的AR小鼠打噴嚏癥狀明顯減輕，而在IL-33存在的情況下，小鼠鼻部癥狀在變應原免疫階段又比致敏階段明顯加重，提示IL-33可能主要在AR的效應階段起作用，維持AR的持續反應。

4 IL-33 /ST2 L信號通路

IL-33的促炎作用參與變應性疾病、自身免疫性疾病及多種炎性疾病的發生。研究發現，IL-33/Homolog of sulfo?transferase（ST2）軸與Th2型炎性反應密切相關［10］。ST2是一種IL-1家族孤兒受體，結構上與其他IL-1家族受體（IL-1R）相似，具有Toll樣/IL-1R結構域，歸為IL-1R家族［15］。其主要有2種蛋白異構體，包括跨模型ST2（ST2L）和可溶型ST2（sST2），ST2L是Th2型細胞表面特異性標志之一，主要表達在Th2類淋巴細胞和肥大細胞表面，有些粒細胞（如嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞）也可表達。sST2缺乏跨膜結構域，區別于ST2L，有研究發現sST2作為一種誘騙受體，可負調節IL-33信號［16-17］。

IL-33受體包括ST2L和IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP），IL-33發揮生物學效應主要通過與ST2L復合物結合，募集下游信號分子，如髓樣分化因子88（MyD88）、IL-1受體相關蛋白激酶和TNF受體相關因子6（TRAF6）等，激活核因子（NF）-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），最終導致Th2型細胞因子如IL-4、IL-5、IL-13的分泌，引起靶器官一系列炎性反應［10，18］。

研究發現，Ⅱ型膠原誘導的關節炎（Collagen-induced ar?thritis，CIA）小鼠中IL-33過度表達，通過組織學分析，用IL-33治療CIA可出現關節內單核及多形核的浸潤、聚集，引起滑膜增生和軟骨及骨的侵蝕；不同的是，IL-33治療ST2缺陷的CIA小鼠不會有上述現象的發生，也不會加重CIA反應［9］，提示IL-33/ST2信號通路在CIA的發病中起重要作用。另有研究發現，用sST2蛋白治療哮喘小鼠，發現小鼠的氣道炎性反應下降，哮喘的相關癥狀減輕［19］，提示sST2很可能抑制了IL-33/ST2L信號通路。

5 IL-33 /ST2 L在AR領域的相關研究

有研究報道，IL-33/ST2在AR中起重要作用，IL-33可經肥大細胞表面的ST2受體識別，通過IL-33/ST2L信號通路活化NF-κB，同時轉化多種促炎基因，合成相應的細胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-13、TNF-α）和趨化因子等，加重AR的免疫炎性反應［3，12］。IL-33/ST2L信號通路的發現，有助于加強對AR的發生發展及其分子機制的認識。

Kamekura等［1］運用實時熒光定量PCR法發現AR鼻腔上皮細胞IL-33、ST2表達顯著高于對照組，同時免疫組化結果顯示，IL-33在AR鼻腔上皮胞核和胞漿均有表達，對照組只在胞核中表達；而ST2只在AR組表達，對照組未能檢測到，提示IL-33及其受體ST2L在AR中扮演重要角色。

Glück等［20］分別取季節性AR患者、處于緩解期的支氣管哮喘患者和正常對照組3組血清，通過ELISA法發現，在季節性AR組與處于緩解期的支氣管哮喘患者組血清中IL-33水平明顯高于正常對照組，而總IgE及ST2L水平差異無統計學意義；進一步對AR組患者鼻部癥狀進行評分，發現AR患者血清IL-33水平與疾病嚴重程度呈正相關，提示血清IL-33水平可作為季節性AR疾病嚴重程度的標志。

近年來，抗IL-33抗體被認為能有效緩解由卵清蛋白（Ovalbumin，OVA）誘導的AR小鼠的鼻部癥狀，這種治療效果被證實與鼻黏膜嗜酸性粒細胞的浸潤減少有關。同時經抗IL-33抗體治療后的小鼠檢測到支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子的數量下降［21-22］。類似的現象也可在sST2處理后的小鼠中觀察到，提示sST2可能與抗IL-33抗體具有相似的抑制IL-33/ST2L信號的作用［18］。另一方面，IL-33通過鼻內給藥注入實驗小鼠，可誘發小鼠呼吸道的變應性炎癥［23］，隨后，抗IL-33抗體作用于哮喘小鼠，能有效緩解其氣道反應［24］。研究發現，經布地奈德和二黃湯干預哮喘大鼠，可觀察到大鼠的炎癥反應減輕，其途徑可能是通過降低哮喘大鼠體內的IL-33來實現的［25］。以上研究提示抗IL-33抗體在AR和哮喘等變應性疾病中都具有潛在的治療效果。這與新近提出的“氣道疾病一體化”的概念相符合。

6 結語與展望

IL-33是IL-1家族的新成員，主要由受損或壞死的上皮及內皮細胞釋放，通過與其受體ST2L結合，發揮其生物學效應，加重AR的炎癥反應，在AR的發生發展中起重要作用。IL-33/ST2在AR的高表達、與鼻部癥狀的相關性以及IL-33拮抗劑可緩解小鼠鼻部癥狀，使人們對IL-33/ST2及其在AR中的作用有了一定的了解。近年來，有研究發現IL-33也參與宿主抗蠕蟲感染，保護機體緩解動脈粥樣硬化等［6］。由此可見，IL-33既起到促炎作用又具有機體保護作用，這主要依賴于疾病的類型及免疫環境。IL-33是機體的一種警報素，可作為組織損傷的標志。值得思考的是，IL-33的釋放依賴于變應原的暴露，是否在AR中，變應原能夠直接引起上皮細胞損傷或壞死［3］？IL-33/ST2與AR的發病密切相關，但IL-33/ST2參與AR的確切機制尚不明確，IL-33是否與其他免疫細胞間存在相互作用，以及IL-33/ST2在哮喘等AR相關疾病的發病機制中的作用，都有待于進一步研究，這可能為AR等變應性疾病的臨床診斷和治療提供更多的理論依據。

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（2014-12-26收稿 2015-01-05修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Research advances in IL-33 and its receptor ST2L in allergic rhinitis

DU Yunyan，LUO Ying△，WAN Jun，YANG Chunping，YANG Ying，HE Rongzhou
The Otolaryngology Head and Neck-Surgery of the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China△RevisorE-mail：2644084772@qq.com

Allergic rhinitis（AR）is a noninfectious inflammatory response in nasal mucosa caused by allergens，which is contacted by a specific individual.The immune imbalance of Th1/Th2 plays an important role in the pathogenesis of AR.In?terleukin（IL）-33，the novel cytokine of IL-1 family，is an important regulatory factor of allergic diseases，autoimmune diseas?es and various inflammatory diseases.IL-33 is a kind of alarm，which is mainly secreted and released by damaged tissues and cells，especially impaired epithelial cells and endothelial cells.IL-33 binding to its receptor ST2L can activate a variety of immune cells to produce Th2 cytokines，precipitating and maintaining Th2 polarization，increasing AR immune inflamma?tion，which is the new target of AR in research and treatment.In this article，we have done a brief overview for the biological functions of IL-33 and its receptor ST2L and the research progress in the AR.

interleukin-33；allergic rhinitis；ST2L；Th2-type response；asthma；review

R762

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.07.035

南昌大學第二附屬醫院耳鼻咽喉頭頸-外科（郵編330006）

杜云艷（1988），女，碩士在讀，主要從事變應性鼻炎機制研究

△審校者E-mail：2644084772@qq.com