中西醫聯合治療糖尿病腎病

卞麗麗，尚文斌，2*

(1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，南京210046;2.江蘇省中醫院 內分泌科，南京210046)

糖尿病腎病(DN)是引發終末期腎衰竭的主要原因之一，屬中醫消渴腎病范疇，該病病因復雜，發病隱匿，若不能及時有效的控制病情，會發展為終末期的腎衰竭，預后較差。本文歸納目前消渴腎病的中西醫治療進展，總結如下。

1 發病機制

中醫認為，消渴腎病的病機可以概括為消渴日久，損傷散膏，散膏功能失調，邪毒(糖毒)內生，痰濁、濕熱、瘀滯互結，損傷腎絡，精微不固［1］。久病則血行瘀滯，瘀血既是消渴腎病的病理產物，又是其進一步發展的病因。現代醫學認為，糖尿病腎病是繼發于糖尿病的微血管病變，是典型的絡脈病變，即腎絡病變。腎臟穿刺技術發現糖尿病腎病的腎臟病理改變，如腎小球肥大、腎小球基底膜(GBM)增厚、Kimmel Sfiel-Wilson結節等，都可以用中醫的“腎之血絡瘀阻于內”來解釋［2］。目前盡管大量基礎和臨床協作研究糖尿病腎病，但是該病的發生機制仍未闡明。對于糖尿病腎病的發病機制，現發現遺傳因素、蛋白質非酶糖基化、氧化應激增強、蛋白激酶C(PKC)激活、血流動力學異常，促炎細胞因子、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和多種生長因子如轉化生長因子β(TGF-β)、結締組織生長因子(CTGF)等因素均與糖尿病腎病發病相關［3］。中醫角度解釋消渴腎病的病機與西醫角度探討的糖尿病腎病發病機制還是相通的。

2 中西醫結合療法

2.1 中西醫并用強化血糖控制保護腎臟 對于消渴腎病的治療，除了對中藥有效成分的研究，治療上當綜合考慮患者整體病情，辨證論治。根據病位在肺、脾、腎，以腎為根本，標本兼顧，祛邪扶正，減輕糖毒。臨床上有根據病情、證型選用相應方藥。結合歷代名老中醫呂仁和、南征的經驗，以脾腎為根本常選用黃芪、茯苓、太子參、山藥、山茱萸、桑寄生、杜仲等健脾補腎;痰濁濕熱可以加用藿香、佩蘭、半夏、竹茹、砂仁、黃芩、黃連、黃柏等;陰虛可以加生地黃、麥冬、天花粉、葛根;血瘀可以加大黃、丹參、當歸、益母草、虎杖、郁金等［4］。臨床上無論根據藥理學研究或者名老中醫的用藥經驗，都證實有很多中藥有降糖作用。如:牛蒡子、桑葉、葛根、知母、天花粉、夏枯草、黃連、生地黃、玄參、赤芍、紫草、地骨皮、大黃、威靈仙、防己、五加皮、虎杖、鬼箭羽、人參、黃芪、白術、麥門冬、石斛、玉竹、黃精、枸杞子、女貞子、玉米須、牡丹皮、澤瀉、五味子、三七、何首烏、菟絲子等。在選擇降糖作用中藥時，要兼顧護腎，無腎毒性的藥物為佳。

不論是1型糖尿病還是2型糖尿病，強化血糖控制均可減少早期糖尿病腎病的風險及進展。新興治療上提倡TZDs(噻唑烷二酮)/PPAR-γ激動劑，該類藥物除了降血糖作用以外，PPAR-γ激動劑對于糖尿病還有一系列有益作用，包括改善血管內皮功能，減少促動脈粥樣硬化炎癥標志物和血管緊張素Ⅰ和Ⅱ，下調AT1mRNA和蛋白在血管平滑肌細胞，減少尿內皮素分泌的，減少脂質積聚以及其對腎小球系膜細胞相關的損傷，并抑制腎小球和腎小管細胞增殖［5］。

美國糖尿病協會2014年在糖尿病新藥進展中提到非類固醇類抗炎藥(NSAID)來降糖，可謂老藥新用，100年前非類固醇類抗炎藥(NSAID)已被證實能夠降低血糖。對于NSAID的降糖機制，美國的Kim對于41例有胰島素抵抗的非糖尿病患者用水楊酰水楊酸(salsalate)或者安慰劑治療4周，Salsalate并不影響胰島素抵抗程度，也不增加胰島素分泌率，但顯著降低了胰島素清除率。糖尿病患者血糖高容易合并感染，針對糖尿病感染引起的血糖升高，可以考慮適當選用NSAID。

2.2 中西醫并用控制血壓改善微循環 在中醫藥方面，控制血壓，可以選擇活血化瘀，改善微循環的藥物，保證小血管的通暢。微循環障礙實質上是中醫血瘀理論一個重要的、具體的客觀指標，血瘀證則是中醫學對微循環障礙一類疾病的病理概括。中醫認為血瘀證形成的基本病理過程有“瘀滯內結”“血液離經”“血液污穢”三個方面［6］。瘀是貫穿消渴腎病整個病程的一種病因、病理變化。可以選用改善微循環的中藥，如丹參、雞血藤、葛根、益母草、蘇木、威靈仙、乳香、沒藥等。中藥的降壓機制多樣，且能兼顧高血壓的其他病理環節，具有改善微循環、保護血管內皮、調節血管活性物質、逆轉血管重構及對腎素—血管緊張素系統的影響等作用［7］。結合中醫理論及中藥藥理來認識微循環障礙，并在此基礎上改善微循環，進一步改善微血管的血流速度及壓力，為臨床糖尿病腎病的治療提供必要的理論依據。

美國糖尿病協會與高血壓委員會第7次會議建議將糖尿病腎病患者血壓控制在130/80 mmHg以下，對于老年病人可以相對放寬要求。JNC 8表明60歲以上的老年人血壓控制在160/90 mmHg以下，60歲以下的人群目標值為140/90 mmHg。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)控制血壓的同時，能夠降低蛋白尿，延緩糖尿病腎病的進展。新興治療方案中選用血管緊張素轉換酶2的目的是ACE2在腎臟中的大量表達可以與傳統的RAAS系統相抗衡。選擇性的內皮素A受體拮抗劑能抑制腎臟血管收縮減輕糖尿病腎病早期的高灌注、高濾過，降低腎小球系膜基質積聚，降低腎小球內血管內皮生長因子(VEGF)、核因子 KB(NF-κB)、TGF-β的表達及巨噬細胞的浸潤，從而減輕蛋白尿和延緩腎臟組織損傷［8］。血壓控制的目的，主要是改善腎臟微循環血流動力學(腎小球超濾過或過度灌注，腎小球毛細血管壓增高)，減輕蛋白尿。

糖尿病患者前列腺素E1合成減少，血栓素A2(TXA2)濃度升高，使腎內微循環障礙，腎小球濾過膜通透性增高，從而加重蛋白尿，加速糖尿病腎病的發展。腎小球濾過率下降速度與尿白蛋白排泄率密切相關，降低蛋白尿可延緩糖尿病腎病的進展，蛋白尿已經成為糖尿病腎病治療的靶點［9］。前列地爾主要成分為前列腺素El，是人體內具有生理功能的活性物質，抑制血管平滑肌細胞游離鈣離子及交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，抑制血小板聚集和血栓素(TXA2)生成，擴張血管，增加腎臟血流量，抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統活性，調節水鈉平衡，利尿排鈉，并通過降低出球小動脈阻力，減少腎小球內壓，使糖尿病腎病時腎小球的高壓、高灌注、高濾過狀態得到改善，從而保護腎小球濾過膜的生理完整性，減少小分子蛋白的濾過，有效地降低蛋白尿，緩解糖尿病腎病并延緩其病情發展［10］。

2.3 中西醫并用控制血脂 脂代謝紊亂是糖尿病腎病的危險因素，尤其是LP(α)，LDL-C，ox-LDL異常可能是其進展的獨立危險因素。動脈粥樣硬化是糖尿病患者透析死亡的主要原因，所以應盡早干預高脂血癥，可以選用他汀類藥物［11］。調脂治療目標為:總膽固醇＜4.5 mmol/L，LDL ＜2.5 mmol/L，TG ＜1.5 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇＞1.1 mmol/L。但對于糖尿病腎病合并心血管等疾病的控制要求相對更加嚴格。中醫學認為高脂血癥屬于“濁阻、痰濕、濕熱”等范疇，辨證有虛有實，以虛證或本虛標實多見。本病主要與脾胃失調、腎氣虛衰、肝氣不疏、肺氣不宣、痰濁濕阻、氣滯血瘀等有關，治療以健脾理濕為主要原則［12］。近年來臨床上用于降血脂的單味中藥有:澤瀉、山楂、決明子、荷葉、何首烏、茵陳、虎杖、靈芝、大蒜、姜黃等。以姜黃為例［13］，姜黃能促進膽汁分泌，其提取物可明顯降低實驗性高血脂動物的血膽固醇含量。姜黃醇提取物、揮發油和姜黃素都有降低血膽固醇、三酰甘油和β脂蛋白的作用，以降三酰甘油最顯著，并能使主動脈中的膽固醇、三酰甘油含量降低。中藥骨碎補、何首烏、澤瀉、決明子、山楂、靈芝、蒲黃、穿龍薯蕷、野薔薇、大蒜精油等均有抗動脈粥樣硬化的作用，糖尿病患者由于胰島素相對或絕對不足而致糖、脂代謝紊亂，多伴有高脂血癥，在治療糖尿病同時可選用上述中草藥或復方煎服對降低血脂，防止動脈粥樣硬化具有一定作用，以延緩糖尿病腎病的進一步惡化。

2.4 中西醫結合多因素干預 影響糖尿病腎病預后的因素主要包括糖尿病類型、蛋白尿程度、腎功能、高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化等病變的嚴重程度。蛋白尿既是糖尿病腎病腎臟病變的顯著標志，也是加速腎臟病情進展的重要危險因素。降蛋白上西醫選擇ARB或ACEI類藥物，中醫方面可以選擇雷公藤制劑，與糖皮質激素相比較，其在血糖控制方面存在明顯優勢;和環磷酰胺、他克莫司、環孢素等相比，不良反應相對較小，安全性高［14-15］。故在滿足用藥指征、排除禁忌癥的前提下，雷公藤制劑是治療蛋白尿的理想選擇。糖尿病腎病通常預后不佳，目前對于糖尿病腎病的治療，以血流動力學改變及炎癥反應兩大重要原因為基礎，中醫方面主要考慮從整體出發，辨證論治，研究［16］表明，百令膠囊具有補肺腎、益精氣及止咳化痰，兼顧調理肺脾腎作用。現代研究表明百令膠囊具有抗炎作用，并可通過抑制炎癥因子IL-2、IL-6、IL-10，增加sICAm-1表達，抑制淋巴細胞增殖，因此可以延緩糖尿病腎病的進展。很多中藥有著廣泛的作用，臨床藥理研究［17］認為，黃芪具有改善血糖、改善微循環、降低血黏度、增加腎血流量及降低尿蛋白等作用;金櫻子可降低血糖，使尿蛋白排泄減少;當歸、桃仁、水蛭等具有降低糖尿病腎病內皮損傷和改善腎血流量的作用。另外，生姜可以防止腎細胞變性和減少慶大霉素等藥物對腎小管所造成的損害，減輕嚴重程度。

3 結論

消渴腎病以本虛為主，虛和瘀貫穿了消渴腎病的始終，瘀既是因又是果，是消渴腎病變生他病的重要因素。因此，治療時不能僅依靠西醫的強化治療，避免增多低血糖的風險，對靶器官的損害很多是不可逆的，但也不能過于補虛。《本草綱目》曰:“黃芪氣薄味厚，可升可降，陽中陰也，補虛逐五臟間惡血”，要適當選擇對癥的中藥療法。尿中蛋白是人之精微物質，大量蛋白從尿中排泄，正氣日益耗損，脾腎更見虛虧，而濁毒、水濕內蘊，形成惡性循環。要根據糖尿病腎病的不同階段辨證施治，補虛固攝，活血化瘀，化濕泄濁［18-19］。目前臨床上常用的金水寶膠囊、甲花片、百令膠囊、黃芪注射液等對于糖尿病腎病蛋白尿的治療均有明確的療效。西醫強化治療的同時，時刻顧護正氣，正氣強才能固攝蛋白，行氣化瘀。

［1］南紅梅，周鳳新，韓香蓮，等.南征教授治療消渴腎病新路徑［J］.長春中醫藥大學學報，2012，28(1):52-53.

［2］余淵，陳曉文.中西醫結合治療糖尿病腎病臨床研究［J］.中醫學報，2014，06(6):719-721.

［3］鄭杰.益氣溫陽法治療糖尿病腎病水腫40例［J］.河南中醫，2014(2):298-299.

［4］李娟.內皮素、內皮素受體拮抗劑與糖尿病腎病發病機制的研究進展［D］.石家莊:河北醫科大學，2009.

［5］DE ZEEUW D，REMUZZI G，PARVING H H，et al.Albuminuria，a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy［J］.Circulation，2004，110(8):921-927.

［6］黃霞.前列地爾治療早期糖尿病腎病28例的臨床觀察［J］.中國實用醫藥，2014，8(8):146-147.

［7］趙亮.糖尿病腎病進展與血脂異常的關系［J］.河北醫學，2008，14(3):317-319.

［8］龐芳，楊志宏，許紅.中醫治療高脂血癥研究進展［J］.河南中醫，2014，05(5):984-986.

［9］雷慧.姜黃油降血脂與抗腫瘤活性研究［D］.南京:南京中醫藥大學，2013.

［10］王階，張金生.降脂中藥研究勾玄［J］.中國中藥雜志，2007，32(11):1005-1008.

［11］馮夢蝶，覃敏珍，梁柯，等.阿托伐他汀治療Ⅱ型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的療效觀察［J］.臨床肝膽病雜志，2013，29(7):512-515.

［12］周奕岑，李曉虹，孫偉.孫偉治療糖尿病腎病經驗［J］.江蘇中醫藥，2014，6(6):16-17.

［13］RAFIEIAN-KOPAEI M，NASRI H.The ameliorative effect of zingiber officinale in diabetic nephropathy［J］.Iran Red Crescent Med J，2014，16(5):11324.

［14］LIU，G.Tripterygium wilfordii polyglycoside suppresses inflammatory cytokine expression in rats with diabetic nephropathy［J］.Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2014，30(7):721-724.

［15］申志祥，孫世竹，蔣娟娟，等.中西藥合用治療早期糖尿病腎病62 例臨床觀察［J］.江蘇中醫藥，2014，6(6):43-44.

［16］齊亞丹，孫良閣.百令膠囊聯合胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病的療效觀察［J］.河南醫學研究，2014，23(2):14-16.

［17］陰永輝.黃芪治療消渴的機理探微［J］.中醫藥導報，2014，1(1):4-5.

［18］周水平，仝小林，徐遠.絡病的基本概念與病理特點探析［J］.中醫藥學刊，2002，6(6):724-726.

［19］安麗萍，王英平，王春梅，等.五味子油對2型糖尿病大鼠胰島β細胞凋亡的影響［J］.吉林大學學報:醫學版，2012，38(1):84-88.