慢性高原病腦部改變的病理生理及神經影像學進展

楊叢珊，鮑海華

青海大學附屬醫院影像中心， 西寧810001

急性高原病[1]是指初入高海拔地區由于急性缺氧引起的疾病，目前相關文獻、報道比較多。初登高原者，機體通過自身調節機制增加通氣量進行代償，對缺氧產生一定的適應，這種情況叫做高原習服。而高原移居者或者部分世居者由于失去習服或喪失對低氧環境的適應，出現慢性高原病(chronic mountain sickness,CMS)，目前針對此病的研究卻甚少。1925年卡洛斯·蒙赫梅德拉諾曾較早描述高山病，或蒙赫氏病[2]，常見于安第斯山脈和我國高海拔地區,以紅細胞增多為主要表現。第六屆國際高原醫學和低氧生理學術大會將“紅細胞增多癥”更名為“慢性高原病”[3]。同時國際高原醫學會慢性高原病專家小組對CMS的嚴重程度制定了評分標準并將其命名為“青海標準”。近年來，以CT、MRI為代表的影像技術對CMS腦部改變的結構診斷及功能評估發揮重要作用，本文對其予以綜述。

1 慢性高原病的發病機制及病理生理

長期處在高原寒冷、氧壓低、晝夜溫差大等惡劣環境中，低氧分壓是影響機體病理生理變化的本質和啟動環節，可引起紅細胞數目過度增加。血液流變學呈“三高一亂”的特點，即血液濃稠比、粘滯性、聚集性增高，血凝與纖溶系統紊亂。紅細胞攜氧能力差，可對多個靶器官造成損害，其中神經系統抗氧能力差，對缺氧最敏感，也最容易受到損害。

大腦是高耗氧量的器官，腦組織每分鐘需氧量幾乎是同等質量肌肉需氧量的20倍，這是數以10億的腦神經元傳導沖動和維持物質代謝的巨大能耗來源。一旦失去充足的氧供，腦組織即出現受損改變。缺氧可引起血管痙攣，并且高凝狀態使CMS患者較正常人更易發生顱內缺血、梗死灶，顱底以及軟腦膜血管明顯擴張充血甚至破裂出血，臨床癥狀嚴重時甚至出現腦腫脹、腦水腫[4]。據研究，慢性高原病腦水腫以細胞毒性腦水腫為主。在缺氧、低溫環境中，神經細胞的代謝受到損害，線粒體能量生成減少，Na+轉運出現障礙，導致了細胞內高鈉，細胞外高鉀的結果，這種改變使水分子向細胞內轉移，從而引起細胞毒性腦水腫。此外，還會出現血管源性水腫[5]及滲透性腦水腫等。腦水腫可引起劇烈的頭痛及嘔吐等顱內壓增高征象，躁動、幻覺等精神行為障礙。若治療不及時，甚至危及患者生命。

2 慢性高原病腦部改變的臨床表現及評分標準

CMS的臨床表現為:頭痛、氣喘、失眠、感覺異常、耳鳴、紫紺、血管擴張等。慢性高原病評分的“青海標準”[3]為：(1)上述癥狀及體征按輕度、中度和重度計為1分、2分、3分；(2)血紅蛋白Hb濃度計分：(男性：180 g/L＜Hb＜210 g/L，計0分；Hb≥210 g/L，計3分；女性：160 g/L＜Hb＜190 g/L，計0分；Hb≥190 g/L，計3分)；(3)CMS嚴重程度評判：總得分＜6分為無CMS；總得分6分～10分為輕度CMS；總得分11分～14分為中度CMS；總得分＞15分為重度CMS。國際CMS共識工作小組認為[6]，這些標準也可以作為國際評分系統的CMS診斷標準。

3 慢性高原病腦部改變的神經影像學表現

近年來，隨著CT、MRI影像診斷技術飛速發展，除了顯示CMS腦部改變的形態學變化(常規CT和常規MRI)外，還可顯示腦部細微結構變化(voxel-based morphometry,VBM)和血流動力學、功能、代謝方面的改變。目前，已有學者利用CT、MRI成像來診斷、研究CMS腦部的形態及功能改變。

3.1 CMS腦部改變的常規CT表現及CT灌注成像

首先，CMS患者癥狀嚴重時常規CT表現為：彌漫性腦腫脹、腦溝、裂變淺[7]，還有患者出現腦梗死。報道中，大部分CMS患者顱內多發缺血、腔隙性梗死灶。王鐸堯等[8]研究發現，少數患者由于血液粘稠，甚至出現上矢狀竇栓塞。

王鐸堯等[9]總結了10例CMS患者的頭顱CT并與正常組對比，結果發現， CMS患者大腦動脈系統和靜脈系統的血管密度均增高，呈類“增強”表現。主要原因是血管內紅細胞數目增加，Hb含量增高。研究者同時做了顱內血管CT值與血液Hb含量的相關性分析，結果發現兩者呈明顯正相關性，與此前張玉忠等[10]的研究結果一致。

CT灌注成像(CT perfusion imaging,CTPI)可以對腦組織缺血缺氧狀態作出評估，并且具有檢查時間短、分辨率高等優勢。近些年，王鐸堯等[9]已利用這項技術對臨床確診的12例CMS患者的腦血液動力學進行研究，結果發現，CMS患者腦灌注成像呈低灌注改變[11]。

腦血流對缺氧的反應因缺氧持續時間和程度而不同。初至高原，循環系統對急性缺氧的反應是腦血管擴張，血液灌注量增加，給腦組織提供足夠的氧。據研究，長期缺氧，自動調節機制不足以代償時，即出現腦血流量(cerebral blood flow,CBF)下降，血流動力學受到損害[12]，進入不可逆階段。R ? hl等[13]表示平均通過時間(mean transit time,MTT)可以監測腦灌注壓,評估血流動力學損害程度。慢性缺氧狀態下，紅細胞增多，血液粘稠度大，血流滯緩，同時側支循環建立，最終導致MTT延長。達峰時間(time to peak,TTP)對缺氧引發血液變化非常敏感，TTP的延長也與側支代償及血流速度減慢有關。本實驗與Koenig等[14]的研究結果相符。

3.2 CMS腦部改變的MRI表現

MRI憑借高組織分辨率比CT提供更多的信息。首先，MRI能更好地顯示CMS患者彌漫性腦水腫[15]，呈片狀長T1長T2信號影，FLAIR像呈高信號影，并且能發現早期的腦水腫。其次，MRI對缺血、腔隙性梗死灶更加敏感，其中CMS患者額葉皮層下缺血灶較多見。再次，頭顱靜脈血管成像(MRV)對血液粘稠引起的上矢狀竇靜脈血栓敏感性更高。另外，磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)能發現腦內微出血灶。

大腦皮質中含96%的新皮層。新皮層具有可塑性，在高海拔低氧刺激下，具有神經再生的能力[16]，表現為小膠質細胞和巨噬細胞增殖[17]，最終導致大腦結構的累積性改變。目前，劉彩霞等[18]已應用基于體素的MRI形態學(VBM)技術對臨床確診的14例CMS患者進行腦灰質結構變化的研究。其中海馬旁回與后扣帶回同是處理情緒、學習等高級腦活動的結構，結果二者灰質體積增加，與CMS患者記憶力下降有關[19]。舌回、顳下回為視覺中樞的一部分，其體積增加與患者視力下降有聯系。前扣帶回主要參與注意、工作記憶及高級執行功能。其體積明顯萎縮，可導致CMS患者認知功能受損[20]。同時研究表明，腦白質未見明顯異常，這也驗證了不同腦區對缺氧的耐受不同，腦白質對缺氧的敏感性較低。

擴散張量成像(Diffusion tensor imaging,DTI)技術，通過檢測水分子彌散運動來觀察神經微結構的變化。劉彩霞等[21]采用基于纖維束的空間統計方法(Tract-Based Spatial Statistics,TBSS)分析DTI數據，這種方法對白質纖維變化更精確。研究顯示，CMS患者胼胝體壓部AD值(軸向彌散系數，Axial diffusivity)降低。胼胝體壓部是兩側大腦半球傳遞視覺信息的重要白質纖維[22]。AD值降低，意味著軸突損失或者纖維束一致性的損傷，可能與患者的視力減退有關。同時研究表明，CMS患者雙側小腦MD值(平均彌散系數，Mean Diffusivit)和AD值均降低，這意味著大腦-小腦環路的纖維聯系出現了軸突損失，這可能影響了患者的認知功能。

目前，何明麗等[23]利用3.0 T核磁DTI技術研究CMS患者腦神經微觀結構的改變與認知功能(MMSE評分)之間的關系。研究表明，CMS患者右側海馬區表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)升高，與認知功能(MMSE評分)呈負相關。ADC值反映水分子的擴散程度，其增高提示腦組織含水量的增加，并且右側海馬區認知功能受損明顯。額葉白質部分各向異性(fractional Anisotropy,FA)減低。FA值反映水分子擴散的各向異性，FA值降低表明神經纖維的細微結構受到損害。

靜息態血氧水平依賴功能磁共振成像(bloodoxygen level dependent fMRI,BOLD-fMRI)通過研究自發腦活動特征來觀察腦功能變化。額中回負責認知功能，顳下回和梭狀回參與記憶、情緒等高級神經活動。劉彩霞等[21]利用局部一致性(regional Homogeneity,ReHo)方法分析發現，CMS患者額中回、顳下回和梭狀回的ReHo降低，表明此區神經元的活動減弱或時間上的無序性，可能與患者健忘、注意力不集中等認知功能減退[24]有關。另外研究發現，海馬旁回的ReHo升高，意味神經元活動的時間一致性增高，可能是海馬旁回神經細胞代償增生的結果。中央后回屬于軀體感覺區，其ReHo升高，說明該區神經元的活動代償性增加，這可能與CMS患者感肢體麻木、肌肉關節疼痛相關。

目前，學者們也在做CMS腦部改變的其他方面的研究，比如MR波譜是惟一能無創性檢測化合物的技術，從代謝角度研究長期慢性缺氧下腦組織的變化情況等。

慢性高原病是高原地區的常見病、多發病，目前對其發病機制、病理生理及影像診斷的研究還較缺乏，對CMS引起的多臟器改變的解釋還存在空白。相信隨著高原醫院影像設備的日益改善，CMS腦部改變的形態及功能研究能上一個新臺階。

[References]

[1]Burtscher M,Flatz M,Faulhaber M.Prediction of susceptibility to acute mountain sickness by SaO2values during short-term exposure to hypoxia.High Alt Med Biol,2004,5(3):335-340.

[2]Wu TY.Chronic mountain sickness on the Qinghai-Tibetan plateau.Chin Med J(Chin),2005,118(2):161-168.

[3]International working group on CMS.Qinghai diagnostic criteria for chronic mountain sickness.J Qinghai Med Coll,2005,26(1):3-5.國際高原醫學會慢性高原病專家小組.慢性高原病青海診斷標準.青海醫學院學報,2005,26(1):3-5.

[4]Hackett PH,Roach RC.High altitude cerebral edema.High Alt Med Biol,2004,5(2):136-146.

[5]Bailey DM,Kleger GR,Holzgraefe M,et al.Pathophysiological significance of peroxidative stress,neuronal damage and membraneperme-ability in acute mountain sickness.J Appl Physiol,2006,96(4):1459-1464.

[6]Consensus Statement by and ad Hoc Committee of the International Society for Mountain Medicine on Chronic High Altitude Diseases.Sixth World Congress on Mountain Medicine and High Altitude Physiology.Xingning,Qinghai,2004:5-10.

[7]Zhang YH,Bai JH,Huo MX,et al.CT findings of high altitude cerebral edema.Zhonghua Fang She Xue Za Zhi,2008,42(3):327-329.張永海,白峻虎,霍明欣,等.高原腦水腫的CT研究.中華放射學雜志,2008,42(3):327-329.

[8]Wang DY,Bao HH,Zhao XP,et al.Study of appearance in brain changes and hemoglobin level in chronic mountain sickness using computerized tomography.J Qinghai Med Coll,2010,31(1):32-35.王鐸堯,鮑海華,趙希鵬,等.慢性高原病腦部CT表現與血紅蛋白含量的對照研究.青海醫學院學報,2010,31(1):32-35.

[9]Wang DY,Bao HH,Zhao XP,et al.Multi-slice spiral computed tomography manifestations of brain and cerebral hemodynamics in chronic mountain sickness.J Pract Radiol,2011,27(3):322-326.王鐸堯,鮑海華,趙希鵬,等.慢性高原病腦部MSCT表現與血流動力學研究.實用放射學雜志,2011,27(3):322-326.

[10]Zhang YZ,Zhang XL,Zhang WS,et al.Evaluation of anemia on unenhanced CT of the thorax.Zhonghua Fang She Xue Za Zhi,2006,40(10):1068-1070.張玉忠,張雪林,張文生,等.胸部非增強CT評價貧血的準確性.中華放射學雜志,2006,40(10):1068-1070.

[11]Men QL,Sun XJ.Advances of magnetic resonance perfusion imaging in hypertensive cerebrovasular diseases.Chin J Magn Reson Imaging,2011,2(5):384-387.孟慶雷,孫學進.磁共振灌注成像在高血壓腦血管病的應用進展.磁共振成像,2011,2(5):384-387.

[12]Derdeyn CP,Videen TO,Yundt KD,et a1.Variability of cerebral blood volume and oxygen extraction:Stage of cerebral hemodynamic impairment revisited.Brain,2002,125(2):595-607.

[13]R?hl L,Ostergaard L,Simonsen CZ,et al.Viability thresholds of ischemic penumbra of hyperacute stroke defined by perfusionweighted MRI and apparent diffusion coefficient.Stroke,2001,32(5):1140-1146.

[14]Koenig M,Kraus M,Theek C,et al.Quantitative assessment of the ischemic brain by mean of perfusion related parameters derived from perfusion CT.Stroke,2001,32(2):431-437.

[15]Bao HH,Ge RL.CT and MRI findings of two cases of high altitude cerebral edema.Zhonghua Fang She Xue Za Zhi,2007,41(2):218.鮑海華,格日力.二例高原性腦水腫的CT和MRI表現.中華放射學雜志,2007,41(2):218.

[16]Zhu C,Qiu L,Wang X,et al.Age-dependent regenerative responses in the striatum and cortex after hypoxia-ischemia.J Cereb Blood Flow Metab,2009,29(2):342-354.

[17]Pforte C,Henrich-Noack P,Baldauf K,et al.Increase in proliferation and gliogenesis but decrease of early neurogenesis in the rat forebrain shortly after transient global ischemia.Neuroscience,2005,136(4):1133-1146.

[18]Liu CX,Bao HH,Li WX,et al.Voxel-based morphometry MRI study of gray Matter’s alteration in patients with chronic mountain sickness.Chin J Magn Reson Imaging,2014,5(3):211-215.劉彩霞,鮑海華,李偉霞,等.慢性高原病患者腦灰質變化的VBMMRI研究.磁共振成像,2014,5(3):211-215.

[19]Yan X,Zhang J,Gong Q,et al.Adaptive influence of long term high altitude residence on spatial working memory:an fMRI study.Brain Cogn,2011,77(1):53-59.

[20]Yan X,Zhang J,Gong Q,et al.Prolonged high-altitude residence impacts verbal working memory:an fMRI study.Exp Brain Res,2011,208(3):437-445.

[21]Liu CX.Study on brain’s structure and function of chronic mountain sickness with 3 T DTI and BOLD magnetic resonance imaging.Xi’ning:Qinghai Univ,2014.劉彩霞.3 T磁共振DTI和BOLD成像對慢性高原病腦結構和功能的研究.西寧:青海大學，2014.

[22]Caminiti R,Ghaziri H,Galuske R,et al.Evolution amplified processing with temporally dispersed slow neuronal connectivity in primates.Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(46):19551-19556.

[23]He ML.Control study of brain structure and cognitive function of CMS patients in 3 T MRI.Xining:Qinghai Univ,2013.何明麗.3 TMRI對慢性高原病患者腦結構與認知功能的對照研究.西寧:青海大學,2013.

[24]León-Velarde F,Maggiorni M,Reeves JT,et al.Consensus statement on chronic and subacute high altitude disease.High Alt Med BIOL,2005,6(2):147-157.