益氣方藥對腫瘤疾病的免疫調節作用研究進展

閆偉偉，李成蔭，吳勉華，章永紅，2*

(1.南京中醫藥大學，南京210023;2.南京中醫藥大學附屬醫院，南京210029)

腫瘤疾病嚴重危害人體健康，且隨著發病率的逐年升高，提高腫瘤的防治日益受到人們關注［1-2］。近年來，中醫藥在防治腫瘤方面取得一定成績，認為正氣虧虛不僅是疾病發生的原因，亦是腫瘤發展的結果，常予益氣之品可收到滿意療效，即所謂“正氣存內，邪不可干”“正氣虛則成巖”“正氣不足，而后邪氣踞之”。中醫正氣與現代醫學中的免疫系統有很強的契合性，免疫系統在延緩腫瘤生長、促進腫瘤消退方面起著至關重要的作用。研究表明，益氣方藥治療腫瘤機制之一可能與其調節機體的免疫功能有關。本文就近年來益氣方藥通過免疫調節作用治療腫瘤疾病的文獻作一綜述如下。

1 調節非特異性免疫應答

非特異性免疫應答，是生物體在長期進化過程中形成的防御機制，不僅可以發揮抗感染免疫的作用，亦可參與體內損傷衰老或畸變緩解的清除［3-4］。非特異性免疫應答降低，既是腫瘤發生的結果，亦是腫瘤發生的原因，提高非特異性免疫應答，是目前腫瘤生物治療的研究熱點［5-6］。中醫藥在提高非特異性免疫應答方面有著獨特的優勢，研究表明中醫藥可以調節巨噬細胞的功能及調節NK細胞的活性。

1.1 調節巨噬細胞的功能 張佩娟等［7］研究發現具有益氣作用的海蓮益氣顆粒可增強人體巨噬細胞吞噬功能，提高人體免疫力。192例腫瘤病人被隨機分為治療組和對照組各96例，治療組給予海蓮益氣顆粒治療，對照組給予化療藥物聯合方案治療，30 d為1個療程，治療后治療組巨噬細胞吞噬功能明顯高于對照組。而在一般傳統化療中，化療藥物的使用在殺死癌細胞的同時，亦對正常免疫細胞的數量及功能造成損傷。而熊墨年等［8］研究發現，與單純環磷酰胺組相比，加用益氣消瘤方可顯著改善H22荷瘤小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬活性。

1.2 調節NK細胞的活性 研究證實，益氣方藥可以提高NK細胞的活性，而NK細胞可以直接殺傷腫瘤細胞［9］。如:君藥為黃芪或者紅芪的補中益氣湯均可以提高免疫抑制小鼠NK細胞的活性［10］。在腫瘤疾病模型的研究中，益氣方藥的加入亦可以提高NK細胞的免疫活性。而在臨床研究中發現，益氣方藥聯合化療不僅可以改善患者的生活質量，提高腫瘤病人的臨床治療水平，亦可以改善患者的免疫水平，例如可提高NK細胞的活性［11］。

2 調節特異性免疫應答

除固有免疫之外，特異性免疫在腫瘤疾病中也發揮著重要的作用［12-13］。因特異性免疫應答具有特異性及記憶性，所以提高特異性免疫應答在治療腫瘤疾病中更具有針對性。目前有關中醫藥調節非特異免疫應答研究提示，益氣方藥可以針對特異性免疫應答的識別、活化及效應環節，提高特異性免疫應答水平，發揮其治療腫瘤的作用。

2.1 調節CD4+/CD8+T細胞免疫 T細胞亞群主要分為CD4+及CD8+兩個亞群［14］。在惡性腫瘤形成過程中，特別是晚期腫瘤，腫瘤細胞產生可溶性抑制因子，抑制淋巴細胞分化增殖，使淋巴細胞表面CD4+抗原減少，CD8+細胞反應性增多，CD4+/CD8+下降，T細胞亞群失調，導致免疫功能下降［15-16］。而益氣方藥可以提高T細胞亞群中CD4+/CD8+的數量比值。王雪冰等［17］通過回顧分析100例腫瘤患者，觀察健脾益氣中藥聯合CIK細胞生物治療對惡性腫瘤患者免疫功能的作用及生活質量的改善情況。結果發現，健脾益氣中藥聯合CIK細胞治療能顯著提高CD4+/CD8+的比值，從而提高惡性腫瘤患者的免疫功能，對患者生活質量有一定改善作用。李雁等［18］通過對96例中晚期非小細胞肺癌患者臨床治療，來觀察化療加益氣補血中藥對惡性腫瘤免疫功能的作用，結果說明益氣補血方聯合化療對非小細胞肺癌患者不僅可以穩定T細胞亞群，提高免疫水平，使其免受化療的影響，甚至可以提高T細胞亞群水平，從而提高機體免疫功能。

2.2 調節Th1/Th2免疫平衡 CD4+T細胞在接受抗原之后主要分化為Th1及Th2細胞亞群，Th1主要介導細胞免疫，Th2主要介導體液免疫［19-20］。正常人體Th1與Th2細胞亞群數量的比值相對固定，而在腫瘤病人常出現Th1/Th2倒置。而若機體保持相對良好的抗腫瘤狀態，其機制內的T細胞亞群需以Th1為主，若一旦漂移，細胞亞群以Th2為主導，那么腫瘤則可能發生免疫逃逸，最終表現為腫瘤的轉移及復發［21-22］。而益氣方藥可以提高Th1/Th2細胞亞群的比值。孫璽媛等［23］研究了益氣中成藥金復康口服液對Lewis肺腺癌荷瘤鼠細胞分泌Th1/Th2類細胞因子的影響。結果發現金復康口服液可以提高荷瘤小鼠IL-2等Th1細胞因子的水平，降低IL-4等Th2細胞因子水平，從而調節了小鼠的T細胞亞群分布，改善荷瘤小鼠的免疫功能。而韓正祥等［24］通過動物實驗同樣發現，益氣清熱養陰中藥可以提高肺癌惡病質小鼠Th1/Th2細胞因子的比值。臨床試驗同樣證實，此益氣清熱養陰方可以提高非小細胞肺癌患者Th1/Th2 細胞亞群的比值［25］。

2.3 調節Treg/Th17細胞平衡 調節性T細胞(regulatory Tcells，Treg)和輔助性T細胞17(Thelper 17 cells，Th17)之間的動態平衡在腫瘤轉移過程中具有至關重要的作用，初始T細胞可以進一步進化為介導免疫耐受的Treg與介導炎癥反應的Th17細胞，兩者的功能和分化過程相互對抗，但在正常情況下兩者保持相對平衡，共同維持機體的免疫穩定狀態［26］。而在腫瘤的進展過程中，促炎癥細胞因子的過度表達改變了初始T的分化，破壞Treg/Th17之間的平衡，從而產生了有利于腫瘤細胞生長和逃逸的凋亡調控機制能力，最終有利于瘤細胞轉移到其他組織［27］。因此，由于Treg/Th17之間的動態失衡而形成免疫逃逸，是腫瘤轉移的因素之一。所以，可以通過調控Treg/Th17之間的平衡來逆轉腫瘤轉移過程中因促炎癥細胞因子的過度表達而引起的免疫編輯紊亂。劉聲等［28］研究了益氣活血方藥對腫瘤轉移中Treg/Th17細胞漂移所致免疫編輯的重塑，結果發現益氣活血方藥可抑制腫瘤免疫耐受的形成，并且可抑制腫瘤形成過程中的免疫反應，對腫瘤轉移有一定抑制作用。此外，Treg細胞在腫瘤患者的外周血液和局部腫瘤組織中含量較多，經研究發現，Treg細胞參與腫瘤細胞的免疫調節并具有免疫抑制功能，抑制了腫瘤特異效應性T淋巴細胞的分泌，使之不能有效地參與腫瘤的細胞免疫，從而影響腫瘤的根治［29］。馬明等［30］通過觀察益氣扶正類中藥輔助化療對結腸癌術后CD4+/CD25+/Treg的影響，發現化療聯合益氣扶正類中藥艾迪注射液可以降低結腸癌患者外周血中Treg水平，從而有助于患者免疫機能的保護。

3 結語

益氣方藥所發揮的免疫調節作用可能是其抗腫瘤的重要機制。在固有免疫方面，可能與其調節巨噬細胞及NK細胞等的活性相關;而在特異性免疫方面，益氣方藥可調動機體潛在的抗腫瘤機能，可能與其調節免疫細胞亞群有關。無論是腫瘤本身引起的免疫異常，還是化療藥物在治療中造成的免疫受損，益氣方藥均可發揮較強的免疫調節作用。目前，在腫瘤的治療中，益氣方藥依據中醫“扶正祛邪”理論，通過對人身整體的調節發揮免疫調節作用，符合現代醫學的發展方向，值得深入挖掘。

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