腦啡肽酶抑制劑在缺血性心臟病中的研究進展

克麗比努爾·吾提庫爾 綜述 買蘇木·買合木提 審校

(新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心重癥監護室，新疆烏魯木齊 830054)

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腦啡肽酶抑制劑在缺血性心臟病中的研究進展

克麗比努爾·吾提庫爾 綜述 買蘇木·買合木提 審校

(新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心重癥監護室，新疆烏魯木齊 830054)

腦啡肽酶是一個含鋅離子的Ⅱ型膜蛋白金屬內肽酶。近年來，大量實驗研究顯示腦啡肽酶抑制劑通過抑制腦啡肽酶的活性，發揮抑制利鈉因子、改善血管內皮功能、抗動脈粥樣硬化、抗心肌纖維化、延緩心肌重構、改善心肌缺血、改善心功能等作用。從實驗室到臨床應用轉化的初期臨床試驗中觀察到，腦啡肽酶抑制劑治療缺血性心臟病的安全性好，可改善預后，其臨床應用前景令人期待。

腦啡肽酶；腦啡肽酶抑制劑；缺血性心臟病

缺血性心臟病(ischemic heart disease)是由于冠狀動脈狹窄和供血不足而引起的心肌機能障礙和/或器質性病變。有研究顯示缺血性心臟疾病及其所致的心力衰竭病死率達30%，5年病死率高于腫瘤[1-2]。現階段，治療缺血性心臟病的主要方法包括藥物保守治療和手術治療[3]。但是傳統藥物治療效果有限，而介入治療和心臟移植因技術、費用、風險、療效、供體稀缺、倫理等問題限制了其在臨床中的應用和發展[4]。越來越多的研究[5-7]發現腦啡肽酶抑制劑在治療缺血性心臟病方面有著較傳統藥物(β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑)不可比擬的優勢，或將成為治療缺血性心臟病的新靶點。現就腦啡肽酶抑制劑在治療缺血性心臟病中的作用以及其可能機制做一綜述。

1 背景

腦啡肽酶分布于肺、腸、腎上腺、腦等，廣泛存在于內皮細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞、腎臟上皮細胞和纖維母細胞中，并參與了各種內源性血管活性多肽的分解，包括血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內皮素、利鈉因子等[8]。腦啡肽酶抑制劑通過抑制腦啡肽酶的活性發揮重要的作用。許多研究[9-13]均證實腦啡肽酶抑制劑可以通過抑制利鈉肽代謝、抑制血管緊張素Ⅱ、抑制內皮素、抑制緩激肽降解等可能機制治療缺血性心臟病。

2 腦啡肽酶抑制劑治療缺血性心臟病的作用及可能機制

2.1 抑制利鈉因子

腦啡肽酶是通過分解心房利鈉因子(atrial natriuretic peptide，ANP)、腦利鈉因子(brain natriuretic peptide，BNP)和C型利鈉因子等利鈉因子家族而發揮作用的一種金屬內肽酶[14]。研究證實[15]利鈉因子通過擴張血管，排鈉利尿，抑制心臟肥厚、抑制交感神經活動等作用改善心功能。研究表明，腦啡肽酶抑制劑通過抑制腦啡肽酶的活性減慢利鈉因子的代謝，增加血漿中利鈉因子、利鈉因子第二信使環磷酸鳥苷的濃度從而更長時間和更大程度地發揮對心血管系統的有利作用[16]。

2.2 改善內皮功能

內皮功能障礙是發生血管疾病的重要特征，內皮損傷和/或功能障礙能促進動脈粥樣硬化發生。C型利鈉因子是一種較強的舒血管活性多肽，研究表明，C型利鈉因子通過抑制纖溶酶原活化因子抑制劑-l(PAI-l，參與細胞外基質生成的因子)、減少巨噬細胞等的數量，從而改善動脈內皮功能。研究[17]表明抑制腦啡肽酶對內膜增生和炎癥的有利效應是增加了C型利鈉因子水平，從而減輕內皮損傷。另外，研究發現[18]，在另一方面，腦啡肽酶抑制劑增加一氧化氮合成酶的表達,使一氧化氮升高，同時增加利鈉肽水平，并使血管平滑肌對乙酰膽堿呈現舒張反應,從而抑制血管重構和改善血管內皮功能。

2.3 抗動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化一般是大多數缺血性慢性心臟病的主要并發原因。有研究報道腦啡肽酶抑制劑使動脈粥樣硬化兔血漿環磷酸鳥苷明顯增加，內皮素轉換酶-1活性明顯降低，動脈組織中內皮素-1含量減少，動脈粥樣硬化病變明顯減輕[19]。類似的研究證實：腦啡肽酶抑抑制劑使兔動脈粥樣硬化斑塊面積減少，主動脈膽固醇和膽固醇酯類含量降低，血漿總膽固醇下降27%，而防治動脈粥樣硬化[20]。

2.4 抗心肌纖維化

心臟疾病重要病理變化之一是心肌纖維化，隨著心肌纖維化的進展可以加重心肌缺血，從而引起心力衰竭、心律失常和甚至引起猝死。研究表明[21]，利鈉肽在一定病理條件下，在調節成纖維細胞生長中起重要的旁分泌作用；利尿鈉肽作用于心肌細胞及心肌成纖維細胞A型利鈉肽受體，使得細胞內環磷酸鳥苷水平升高，抑制心肌成纖維母細胞增生分化，抑制心肌纖維化。文獻報道[22]腦啡肽酶抑制劑不僅能通過減少血管緊張素Ⅱ，增加利尿鈉肽系統和緩激肽的表達，減少心臟成纖維細胞分泌膠原，而且還能通過減少表面黏附分子、核因子-κB、單核趨化蛋白的表達、心肌間質巨噬細胞的聚集來減輕心臟纖維化，從而改善心臟功能。

2.5 延緩心肌重構

研究發現[23]，降低腦啡肽酶活性能抑制心肌肥厚和膠原沉積。膠原組織中含14%的羥脯氨酸，后者的含量能平行反映膠原組織增生的程度；心臟纖維原細胞中抑制腦啡肽酶的活性，能增強ANP誘導的羥脯氨酸的結合下降，減少膠原沉積。Mishima等[24]研究發現，早期、長期抑制腦啡肽酶可延緩左心室重構的進展。因此，除了臨床上常用的血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、抗醛固酮治療外，抑制腦啡肽酶也有防治心肌重構的作用。

2.6 改善心肌缺血

缺血性心臟病患者的心肌缺血與患者發病率和病死率高密切相關。緩激肽在心肌缺血中發揮重要的心肌保護作用。Rashid等[25]發現緩激肽增加缺血部位心肌血流量, 從而減少心肌缺血的面積。而心臟中的腦啡肽酶參與將近一半的緩激肽的降解，肽酶抑制劑可使緩激肽失活延遲從而改善心肌缺血。研究表明[26]，應用腦啡肽酶抑制劑后出現心肌再灌注損傷減少，改善心肌缺血狀態，這些作用是緩激肽介導的。

2.7 改善心功能

心力衰竭是缺血性心臟疾病的終末階段，具有較高的病死率。研究表明，在慢性充血性心力衰竭犬的研究中腦啡肽酶抑制劑增加血漿BNP含量、提高腎小球濾過率和尿鈉分泌量、增加心排血量、降低心臟充盈壓等[27]。Solomon等[28]指出，腦啡肽酶抑制劑增加心力衰竭患者射血分數，從而改善血流動力學。PARADIGM-HF等研究[29]報道腦啡肽酶抑制劑降低心力衰竭患者的病死率及住院天數，提高生活質量,進而改善心力衰竭患者的預后。

3 展望

綜上所述，腦啡肽酶抑制劑通過改善血管內皮功能、抗動脈粥樣硬化、改善心肌缺血、抗心肌纖維化、延緩心肌重構、改善心功能等作用治療缺血性心臟病。盡管近期的大量研究正越來越深入地解析出腦啡肽酶抑制劑所能產生的作用，但是目前仍有一些問題沒有得到解答，如腦啡肽酶抑制劑能否在缺血性心臟病患者中產生促進血管再生、改善微循環的作用?腦啡肽酶抑制劑能否減少缺血性心臟病的復發？腦啡肽酶抑制劑能否抑制缺血心肌細胞的程序性細胞死亡?這些問題仍需要大量的研究去加以論證。大量臨床研究結果已經證實腦啡肽酶抑制劑治療心肌缺血性心臟病的的安全性和有效性，期待著腦啡肽酶抑制劑為缺血性心臟病藥物治療開創一種新的途徑。

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Neprilysin Inhibitors Progress in Ischemic Heart Disease Study

KELIBINUER·Wutikuer, MAISUMU·Maihemuti

(Department of Coronary Care Unit,The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,Xinjiang,China)

Neprilysin is type Ⅱ integral membrane metallopeptidase which is zinc-dependent. Recently research has found that neprilysin inhibitors acts by inhibiting the activity of neprilysin through various ways,for example,inhibit natriuretic peptides,improves endothelial function,anti-atherosclerosis,myocardial ischemia,anti-myocardial fibrosis,heart function,and delays myocardial remodelling. Treatment of ischemic heart disease with neprilysin inhibitors is well tolerated and has been proven safe from experiment to clinical trials and improves prognosis.

neprilysin;neprilysin inhibitors;ischemic heart disease

國家自然科學基金(81360043)

克麗比努爾·吾提庫爾(1989—)，在讀碩士，主要從事心力衰竭研究。Email:1970257437@qq.com

買蘇木·買合木提，主任醫師，主要從事心力衰竭研究。Email:morningsun654321@126.com

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.019

2015-02-03

2015-05-14