5-氨基酮戊酸光動力療法聯合二氧化碳激光治療尖銳濕疣療效觀察

作者單位：100012 北京，中國醫科大學航空總醫院皮膚科

5-氨基酮戊酸光動力療法聯合二氧化碳激光治療尖銳濕疣療效觀察

朱建平劉傳真劉永生

【摘要】目的觀察5-氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)聯合二氧化碳(CO2)激光治療尖銳濕疣的臨床療效。方法117例尖銳濕疣患者隨機分為2組，A組(58例)采用CO2激光治療，B組(59例)采用ALA-PDT聯合CO2激光治療。每次治療后進行療效評價和觀察不良反應。2組均在末次治療后1、4、8、12、24周進行隨訪，觀察復發率。結果完成治療及隨訪的106例患者中，A組51例，治愈率為72.55%(37/51)、復發率為37.84%(14/37)；B組55例，治愈率為94.55%(52/55)、復發率為5.77%(3/52)；B組治愈率明顯優于A組(χ2=9.508，P=0.002)；B組復發率也明顯低于A組(χ2=14.387，P<0.001)。2組患者CO2激光治療后均出現局部潰瘍，并伴有糜爛、滲出、疼痛，1～2周均自行好轉。B組ALA-PDT不良反應有局部紅腫、疼痛、糜爛，1～5 d內自行緩解。結論ALA-PDT聯合CO2激光治療尖銳濕疣患者的臨床療效明顯優于單用CO2激光。

【關鍵詞】尖銳濕疣；氨基酮戊酸；光化學療法；二氧化碳激光

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.03.012

通訊作者，劉永生，E-mail：skinlaser@sina.com

收稿日期：(2014-12-06)

Clinical efficacy of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy combined with CO2laser in the treatment of genital condylomata acumunataZhuJianping,LiuChuanzhen,LiuYongsheng.DepartmentofDermatology,AviationGeneralHospital,ChinaMedicalUniversity,Beijing100012,China

Correspondingauthor，LiuYongsheng，E-mail:skinlaser@sina.com

Abstract【】ObjectiveTo observe the clinical efficacy of combined therapy of topical 5-aminolaevulinic acid (ALA) photodynamic therapy(PDT) and carbon dioxide laser (CO2 laser) in the treatment of condylomata acuminate (CA). MethodsIn total, 117 cases diagnosed with CA were randomly divided into groups A and B. In group A, the patients were treated with CO2 laser. Those in group B underwent ALA-PDT in combination with CO2 laser. Clinical efficacy and adverse reaction were observed in both groups. All patients were followed up at 1, 4, 8, 12 and 24 weeks after the final treatment to evaluate the recurrence rate. Results Among 117 patients, 106 completed the treatment and subsequent follow-up. The recovery rate in group A was 72.55% (37/51) and 94.55% (52/55) in group B with statistical significance (χ2=9.508, P=0.002). The recurrence rate in group A was 37.84%(14/37) and 5.77%(3/52) in group B with statistical significance (χ2=14.387, P<0.001). Patients in both groups presented with topical ulcer complicated with erosion, exudates and pain after CO2 laser therapy, which were alleviated at subsequent 1 to 2 weeks. The main adverse events in group B included local swelling, pain and erosion, which were healed at 1 to 5 days. ConclusionThe clinical efficacy of combined treatment of ALA-PDT and CO2 laser is significantly higher compared with that of CO2 laser in treating CA.

【Key words】Condyloma acuminata; Aminolevulinic acid; Photochemotherapy; CO2laser

尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒(HPV)感染引起的生殖器、肛門等部位的疣狀增生性病變，潛伏期較長，該病傳染性強，容易復發，需長時間反復治療，嚴重影響患者日常生活[1]。自20世紀90年代開始報道5-氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)治療尖銳濕疣以來，其具有治愈率高、不易反復、安全性好等優點，臨床應用廣泛[2-5]。為進一步提高ALA-PDT療效、減少復發率，我院采用ALA-PDT聯合二氧化碳(CO2)激光治療尖銳濕疣，取得了較好的預期效果，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

1.入選標準

根據趙辯主編的《中國臨床皮膚病學》診斷尖銳濕疣[6]。年齡18～65歲，男女不限。疣體分布于外生殖器、肛周等部位。疣體大小不超過1 cm或散在疣體范圍不超過1 cm、數量1～2處。合并淋病、生殖道沙眼衣原體感染或生殖器假絲酵母感染，經治愈后的患者；愿意接受安全性行為建議、避免交叉感染的患者。所有入選患者均簽署知情同意書并同意完成所有治療。

2.排除標準

HIV陽性患者；疣體存在繼發感染者；疣體巨大；精神病、癲癇病者；哺乳期或妊娠期婦女；皮膚光過敏、卟啉癥或對卟啉類過敏者；有嚴重肝、腎及心臟疾病或免疫功能缺陷者。

二、方法

1.治療藥物光敏劑及照射光源

外用鹽酸氨酮戊酸散(ALA)由上海復旦張江生物醫藥股份有限公司生產，規格118 mg/瓶。LED-IB型光動力治療儀(武漢亞格光電技術有限公司)，輸出波長(633±10)nm；終端輸出光功率20～100 mW連續可調；輸出模式為連續輸出。光斑直徑2～4 cm(可調)。

2.CO2激光

成都國雄光電技術有限公司生產(JZ-1B型)。采用連續激光輸出模式：輸出功率1～40 J/cm2，臨床治療時根據皮損大小選擇適當輸出功率。

3.分組

我院2011年1月至2014年9月就診的尖銳濕疣患者，按照隨機號分配進入A組或B組。A組僅采用CO2激光治療；B組CO2激光治療后，再用ALA-PDT治療3次(包括皮損及醋酸白試驗陽性區域)。5%醋酸白試驗：僅在皮損及皮損周圍3 cm范圍內涂5%醋酸，5 min后觀察結果。

4.治療方法

A組：常規消毒治療區域及周圍正常皮膚，2%利多卡因局部浸潤或局部封閉麻醉，采用連續激光輸出模式，根據皮損部位、大小、深度調節激光輸出功率，將CO2激光頭垂直對準皮損，逐個燒灼，直至皮損完全清除，治療范圍超過疣體基底1～2 mm。治療后給予1∶8 000高錳酸鉀溶液清洗，外用金霉素軟膏。

B組：CO2激光治療方法同A組，治療后7～10 d進行ALA-PDT治療，每周1次，連續治療3次。治療前用0.9%氯化鈉溶液將ALA粉末稀釋成20%溶液，然后用滅菌0.9%氯化鈉溶液清洗患處，將新鮮配制的20%ALA溶液醫用紗布覆蓋于皮損及皮損周圍約2 cm范圍(所有患者均做5%醋酸白試驗，紗布覆蓋范圍至少超出醋酸白試驗陽性區域)，按照2 cm直徑范圍1 ml ALA用量(0.5 ml含118 mg鹽酸氨酮戊酸散)，保鮮膜封包，再用黑色塑料薄膜封包、避光，3 h后用波長為(633±10)nm的LED-IB型光動力治療儀照射，功率密度為80～100 mW/cm2，根據皮疹大小及范圍選擇治療光斑大小(2~4 cm)，照光時盡可能采用患者能忍受的高能量 (80～100 mW/cm2)。

5.療效及復發判斷標準

治愈：患者完成所有治療及隨訪結束時，未見肉眼尖銳濕疣皮疹。復發：患者治愈后在隨訪時發現原有部位出現肉眼所見尖銳濕疣皮疹即為復發。

6.隨訪

2組患者在治療結束后定期隨訪6個月，2組均在末次治療后1、4、8、12、24周進行隨訪，觀察復發及不良反應。

三、統計學處理

采用SPSS 13.0統計軟件，計數資料組間比較采用χ2檢驗。P﹤0.05為差異有統計學意義。

結果

一、 臨床資料

采用開放隨機對照方法，117例入選尖銳濕疣患者中共有106例完成所有治療與隨訪，11例失訪，失訪患者中A組7例，B組4例，2組失訪病例數比較差異無統計學意義。完成所有治療與隨訪患者中，A組51例，男40例，女11例，年齡(32.36±13.27)歲，病程(46.56±42.69)d。B組55例，男45例，女10例，年齡(34.55±14.29)歲，病程(51.45±49.25)d。疣體位置：A組患者疣體位于包皮或系帶(8例)、龜頭冠狀溝(3例)、陰莖(10例)、尿道口(7例)、肛周(12例)、外陰前庭(5例)、陰唇(3)、宮頸(3例)；B組患者疣體位于包皮或系帶(9例)、龜頭冠狀溝(3例)、陰莖(11例)、尿道口(8例)、肛周(13例)、肛周及肛管內(1例)、外陰前庭(6)、陰唇(2例)、宮頸(2例)。疣體數量：A組51例患者中45例為1處(單個或數個聚集、針頭至綠豆大小)、6例為2處(主要出現在冠狀溝、包皮、肛周)；B組55例患者中50例為1處(單個或數個聚集、針頭至綠豆大小)、5例為2處(主要出現在冠狀溝、包皮、肛周)。5%醋酸白試驗：2組患者陽性面積均沒有超出原皮疹范圍的0.5 cm；A組有5例在皮損周邊出現<0.5 cm白斑；B組有4例在皮損周邊出現<0.5 cm白斑。2組患者的一般資料如年齡、性別、病程、疣體位置、疣體數量比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

二、 治療結果

B組(55例)第1次ALA-PDT治療后1個月時有1例復發，2個月時有2例復發，至6個月隨訪結束時，共計3例復發，治愈率為94.55%、復發率為5.77%。A組(51例)治療后1個月10例復發，2個月時有4例復發，至6個月隨訪結束時，共計14例復發，治愈率為72.55%、復發率為37.84%。B組治愈率明顯優于A組(χ2=9.508，P=0.002)；B組復發率也明顯低于A組(χ2=14.387，P<0.001)。

A組14例復發出現在尿道口(3例)、包皮內側及冠狀溝(5例)、子宮頸(1例)及肛周(5例)；B組復發患者部位為尿道口、包皮內側及冠狀溝及肛周各1例；復發皮疹均為1～2處小米粒大小菜花狀或分葉狀丘疹，復發患者再次經過CO2激光或ALA-PDT等治療后痊愈。

三、 不良反應

CO2激光治療后A組51例出現局部潰瘍，并伴有糜爛、滲出、疼痛，約1～2周創面愈合，B組55例出現上述癥狀。B組6例患者照射紅光治療后1～2 d局部輕度水腫、紅斑、創面滲液，3 d左右水腫完全消退，輕度糜爛1～5 d內自行緩解。

討論

尖銳濕疣又稱肛門外生殖器疣，發生于外生殖器和會陰、肛門或皮膚黏膜交界處，如腹股溝皮膚皺褶處和陰阜[7]。超過40種亞型的HPV可以感染人體。肛門生殖道HPV感染是最常見的青少年和成人性傳播感染之一。HPV生殖道感染通常發生于有隱匿性或亞臨床性病變個體之間的親密接觸。宮頸HPV感染率隨不同國家和地區而不同，但在年輕女性中較高，有時可以高達20%～45%；與較早性生活、性活躍、較多性伙伴等因素有關。男性同性戀中，肛門HPV感染率可以高達73%；HIV陽性者HPV檢出率更高。當皮膚、黏膜受到擦傷或其他創傷，造成上皮基底細胞暴露于HPV病毒，一旦病毒與細胞結合，L2次要衣殼蛋白便特異結合于細胞表面并促進病毒進入，HPV共價閉合的環狀DNA為基底細胞核酸中低拷貝的自動復制子，從而強化增殖性感染[7]。尖銳濕疣組織中Maspin基因表達下調和P53基因表達上調也可能是尖銳濕疣增生迅速，易于復發的原因之一[8]。此外，HPV病毒存在于基底細胞中不易清除，也是導致尖銳濕疣易于復發的原因[7]。

目前尖銳濕疣治療方法有液氮冷凍療法、CO2激光氣化、三氯醋酸治療、電灼術、外科手術切除，也可以外用水楊酸、鬼臼毒素、咪喹莫特乳膏等治療，局部或全身抗病毒治療，也有干擾素局部或全身用藥等免疫調節治療，這些治療有可能清除肉眼疣體，但患者往往容易復發。而復發的原因有亞臨床感染、潛伏感染、機體局部免疫功能異常、治療不徹底及療效差等因素。亞臨床感染遠多于可見的疣病變。使用敏感的PCR方法發現，HPV相關病變周圍的正常皮膚也含有HPV。這些現象可以解釋尖銳濕疣的高復發率(生殖道尖銳濕疣復發率高達20%～50%)以及相關治療不能阻止病毒傳播的現象。HPV由于沒有病毒衣殼，能抵抗熱和干燥，激光氣化物中也可能含有感染性病毒體。

ALA-PDT是上世紀90年代出現的、治療尖銳濕疣的一種新方法，2014年版中國尖銳濕疣診療指南已經把光動力治療列為一線治療手段[1]。其主要作用機制是ALA在體內轉化為一種名為原卟啉Ⅸ(PpIX)的光敏劑，PpIX在PDT發出的特定波長的光照下，產生大量的單態氧和自由基，兩者能引起細胞膜、線粒體和核酸的損傷，使病變細胞壞死、凋亡，使HPV感染引起的過度增殖的角質形成細胞凋亡壞死，對增殖組織、新生血管具有很強的選擇性細胞毒作用，ALA體內轉化的PpIX可選擇性地聚集于表現為增生活躍的病變組織，從而破壞受HPV感染的病變組織、減低尖銳濕疣復發。ALA-PDT還能趨化免疫細胞(如CD4+細胞和樹突細胞)，有利于長期療效發揮[9]。但是ALA-PDT治療會出現滲透不充分的情況，在較厚的疣體治療上療效不佳，常需延長治療時間，因此，結合ALA-PDT、CO2激光治療的各自優勢，先用CO2激光去除肉眼疣體，再用ALA-PDT治療、預防復發。經驗表明，聯合ALA-PDT、CO2激光治療尖銳濕疣，不但能提高療效，還能顯著降低復發率，治愈率達90%左右，而復發率降低至10%左右[10-12]。

囑咐患者注意治療期間不要性接觸、CO2激光由醫師親自操作并完全清除肉眼所見疣體，進行ALA-PDT治療前采用5%醋酸白試驗確定亞臨床感染范圍；敷藥后囑咐患者盡量少活動，以免敷藥位置變動；根據照射面積大小調節光斑大小，并盡可能使用照射能量偏大的照射劑量，因此取得了很好的療效。

參考文獻

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(本文編輯：楊江瑜)

臨床研究論著