腦外傷所致精神障礙神經影像學研究進展

陶芳旭，劉軍*，Zhifeng Kou

1.中南大學湘雅二醫院放射科，長沙410011

2.Departments of Biomedical Engineering and Radiology,Wayne State University School of Medicine,Detroit,MI 48201

1988年世界腦外傷組織將顱腦外傷(TBI)定義為“外力作用于大腦引起意識減 弱或改變，從而導致器質性或認知功能損害”。調查顯示TBI全球發病率及死亡率居首位，在帶來沉重社會負擔的同時也導致巨大經濟損失。據統計僅美國每年約有超過170萬腦外傷患者，預計醫療費用超過600億。在我國以致傷原因最多的交通事故為例，每年因車禍傷死亡約5萬人，其中腦外傷發生率居第一、二位，死亡率則屬首位[1]， 腦外傷已成為全球關注的健康問題。其遠期后遺癥不容忽視，腦外傷后精神障礙更 是成為認知神經科學的研究熱點。

輕度腦外傷(mild traumatic brain injury，mTBI)在腦外傷中約占80%～90%，是腦外傷所致精神障礙的重要患病因素。世界衛生組織將mTBI定義為引起意識喪失的創傷性事件，表現為小于30 min的短暫記憶或小于24 h的瞬時記憶或定向障礙。2010年美國康復醫學大學將其定義為：外部暴力引起的腦功能及腦病理方面的損傷改變[2]。mTBI在認知及神經行為方面的后遺癥是目前國際研究焦點[3]。腦外傷后精神障礙主要表現為認知功能如注意力，記憶力，執行力下降；情感管理損傷如冷漠、煩躁、沖動、焦慮等[4]，同時發現失眠與腦外傷史也有一定有關性[5]。最新研究提示腦外傷尤其是輕度腦外傷能夠增加阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)患病風險，反復多次外傷導致創傷性腦病(chronic traumatic encephalopathy，CTE)也是其主要后遺癥之一。不同于物理性損傷隨時間可以修復，神經認知損傷可能會隨時間惡化[4]，因此腦外傷以其遠期神經，精神癥狀的不可忽視性，后遺癥的難預知性及發病機理的未知性成為亟待探究的熱門領域。而影像學尤其是磁共振技術以其非侵入性，直觀性等優勢成為研究腦外傷的重要手段，現代磁共振技術被譽為研究腦功能活動的“內窺鏡”。

此前神經影像學在腦外傷的應用主要是評估急性期損傷部位、范圍及恢復期形態學改變， CT因檢查時間短，對急性期出血及骨折檢出率高在外傷后急性期得到廣泛應用；而在病情穩定期，MRI以其獨有的優勢成為首選檢查方法，尤其對微出血及彌漫性軸索傷(diffuse axonal injury，DAI)患者。但是常規CT、MRI僅能提供病變宏觀解剖學損傷改變，無法揭示微觀的腦網絡功能及白質纖維路徑損傷相關信息，對腦外傷后損傷機制及與精神障礙發病關系知之甚少[2]。伴隨精神障礙方面后遺癥問題的日益凸顯，腦外傷患者的影像學評估已不再滿足于為宏觀形態學異常提供線索，新的磁共振技術諸如血氧水平依賴功能成像(blood oxygenation level dependent effect，BOLD)，擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等的應用為從網絡連接度、網絡屬性及物質代謝改變方面揭示腦外傷后精神障礙病理損傷基礎提供了有效的技術手段[6]，影像學技術已成為研究腦外傷發病機制的重要載體，同時隨著基于影像學手段的腦外傷研究的深入，其遠期后遺癥尤其是認知功能損 傷的發生機制研究已取得一定進展。

通過fMRI、DTI等技術手段分別從腦網絡連接及網絡屬性方面揭示腦外傷后精神障礙發病 機制是目前的主要研究方向。研究認為正常的認知活動是通過不同腦區間相互協調共同完成，全腦網絡的完整性是認知功能正常執行的結構基礎。空間上不同腦區間主要通過腦白質纖維束連接。腦外傷尤其是彌漫性軸索傷(DAI)正好破壞了白質纖維束，導致腦網絡完整性破壞，引起網絡功能及屬性改變從而導致認知功能障礙[7]。

1 腦外傷的功能磁共振研究

1.1 基于擴散張量成像的腦結構損傷

fMRI的應用為從腦區激活，網絡屬性等方面揭示腦外傷損傷改變提供了客觀，可視化的手段。其中DTI是對擴散加權成像技術改進和發展的一項新技術。擴散張量以三維立體角度分解，量化了擴散各向異性的信號數據，使組織微結構更加精細顯示。DTI 對腦外傷白質纖維束微細結構損傷非常敏感，根據各向異性分數(fraction anisotropy，FA 值)、擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)值變化特征，可對腦外傷嚴重程度定性和定量評估。運用DTI纖維示蹤技術(fiber tractography，FT)可重建白質纖維束，定量測量纖維束數量及FA 和ADC值，在一定程度上定量評估患者預后情況[8]。TBI導致的白質破壞是認知功能損傷的關鍵因素，但是常規的影像學手段常常不能準確評估白質的損傷情況，而DTI對識別軸索傷提供了有用且敏感的手段[9]。DAI是腦外傷主要損傷類型，也是腦白質纖維破壞的主要原因，表現為顱腦產生旋轉加速度和/或角加速度，使腦組織內部發生剪力作用，導致神經軸索和小血管損傷。傳統觀念認為上述DAI損傷過程僅局限于外傷后急性及亞急性期，隨時間是可以完全修復的。但是研究顯示DAI引起的軸索退化可以在外傷后持續很多年，導致漸進性的神經退化，那么腦外傷可能導致終身損害[10-11]。研究發現mTBI患者腦白質微細結構病灶與其持續性的認知功能障礙有關，表現為DTI定量檢測受累腦白質病灶與簡單認知任務中的平均反應時間正相關，而外傷性小出血灶數目與其平均反應時間無相關性[8]。同時FA值能定量測定輕度腦外傷后腦組織的代謝情況，使DTI成為評估腦外傷患者病情的定量指標[12]；腦外傷后信息處理能力，執行力及視覺記憶力與連接前后皮質的白質纖維路徑的FA值有關，而目前發現中重度的腦外傷患者FA是較正常組明顯減低的[13]。Caeyenberghs等[14]通過DTI及graph theory 理論對比腦外傷與正常組白質纖維結構網絡發現：TBI患者任務態表現為執行力下降，任務反應時間增加，準確率下降；分析其“小世界屬性”發現腦外傷患者全腦網絡最短路徑增加，網絡連接效率下降，因此導致了信息整合能力的下降。這也就客觀解釋了TBI患者認知功能下降的結構基礎。

1.2 基于血氧水平依賴功能成像的腦網絡功能損傷

BOLD技術主要是利用血氧飽和度的變化制造對比度反映腦功能活動。我們可通過BOLD技術對大腦活動時產生的血流動力學和代謝改變進行測量從而對功能區進行定位。目前較公認的是將大腦分為默認網絡(default-mode network，DMN)，突顯網絡(salience network，SN)及執行網絡(central executive network，CEN)三大網絡系統，網絡內部及網絡間相互協調作用共同完成認知活動，而腦外傷破壞單個網絡本身的同時也破壞了網絡間相互聯系，導致認知功能障礙[7]。DMN主要由后扣帶回(PCC)及腹內側前額葉皮層(VMPFC)組成兩者間通過扣帶束相連，與注意力有關。研究發現腦外傷破壞了扣帶束引起DMN連接度下降導致注意力下降[15-16]，表現為DMN的激活，特別是楔前葉和后扣帶回區。mTBI中后扣帶回(PCC)后連接減低與認知功能受損正相關，而MPFC前連接的增強與創傷后癥狀(如抑郁，焦慮，疲勞等)等負相關[17-18]。SN主要由前扣帶回，輔助運動區及前腦島組成，有觀點認為SN可以抑制DMN網絡活動，產生抑制反應。而腦外傷正是破壞了連接右側前腦島與輔助運動區及背側前扣帶回間的SN路徑，間接導致SN對DMN作用減弱，臨床則表現為抑制反應減弱[19-20]。

1.3 基于擴散張量成像的腦回路損傷

情感回路：早年的創傷(early life trauma，ELT)特別是兒童及青少年期對精神及心理方面有重要影響，相應腦區(即情感回路)的損傷常引起失落、焦慮等精神疾患。該情感回路由前扣帶回及海馬、杏仁核邊緣腦區組成。在腦發育過程中的早期損傷將導致：影響下丘腦-垂體功能軸；改變皮層反饋反應；增加壓力有關精神疾患發病率；甚至早年的生活逆境能夠使焦慮和抑郁患病率遺傳風險增加。通過對352名ELT受試者分為兒童、青少年、中年及老年組進行MRI檢查，發現在青少年組杏仁核體積及ACC厚度明顯減小[21]。

2 TBI引發相關癥候群

2.1 急性應激障礙綜合征(acute stress disorder，ASD)

ASD是指外傷后與創傷及心理壓力有關的障礙，癥狀持續在3 d到1個月，大于1個月則表現為創傷后應激障礙(post traumatic stress disorder，PTSD)。ASD發病機制及影像學改變的研究較少，有研究顯示ASD患者給予外傷有關圖片刺激時fMRI顯示包括楔前葉、楔葉及中央后回和前輔助運動區在內的中線結構的激活[22]。

2.2 創傷后應激障礙：

新的“創傷后應激障礙防治指南”指出PTSD是指個體在經歷強烈的精神創傷性事件后出現的一種嚴重精神疾病。在普通人群中終身患病率高達4%左右，其中1/3以上終身不愈，1/2以上有物質濫用，抑郁、焦慮性障礙，其自殺率是普通人的6倍。PTSD的發病機制不完全清楚，研究發現其與遺傳、神經內分泌、神經電生理及腦結構改變有關[23]。MRI發現PTSD患者在腦結構及功能都有所改變：海馬、前扣帶回、胼胝體及島葉體積縮??；給予刺激性言語、圖像時可誘發嚴重的PTSD癥狀， fMRI顯示內側前額葉及前扣帶回活性減弱[23]。TBI患者中亦可發生PTSD，在mTBI中PTSD發病率約2.8%，目前臨床主要通過PTSD檢查表提示腦外傷后的PTSD進展。有研究提示腦外傷后PTSD的發生可能與自主神經系統(autonomic nervous system，ANS)的活動改變有關，對這部分患者行影像學檢查顯示白質的損傷引起連接內囊前翼和uncinate fasciculus路徑的破壞，而這些連接神經皮層、皮下和邊緣系統結構的腦白質管理著解剖控制中心，其損害可能導致ANS的反饋抑制減弱[24]。運用MRI對PTSD進行腦功能檢查發現：相較于對照組PTSD表現為部分腦區的激活(前扣帶回，楔前葉，右額葉，頂葉，左側中央前回等)，部分腦區活動減弱(顳上回，顳中回及中央后回等)；給予創傷有關刺激則出現部分腦區活動的增強(主要集中在楔葉，雙側杏仁核，角回等)[25]，而前扣帶回皮層邊緣則活動減弱[26]。目前對于腦外傷引起PTSD的具體機制的研究報道較少，其與其他原因如地震、礦難，虐待等導致的PTSD在發病機制的相同及不同點尚無明確認識，有待進一步研究。

2.3 有外傷史健康人群

早年的生活壓力包括童年外傷被認為對今后導致多種精神疾患及不好的生活習慣有重大影響，而對其產生機制卻知之甚少。目前對丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常及特定腦區體積減少的生物學機制的研究對揭示二者之間的關系可能有幫助?？蹘Щ刈鳛榇竽X邊緣系統的一部分在腦的兩個主要神經解剖學回路中有關鍵作用，即情感管理，情緒集成(其與額葉，顳葉和紋狀體結構的廣泛聯系是基礎)。研究通過頭顱MRI(T1)及被試者唾液的檢測發現：右側扣帶回區灰質體積的減小及皮質醇覺醒反應的增強。所以此研究發現童年的外傷史可能引起PHA軸的活躍及右側扣帶回區灰質體積的減小，從而易引發精神疾患[27]。同時新的研究發現，外傷史將在一定程度上增加阿爾茨海默病的發病風險[4]。

綜上所述，對于伴發精神、心理疾患的TBI患者影像學改變的研究已取得一定進展。影像學檢查發現不同程度的腦結構或相應腦區網絡屬性的異常，提示腦外傷在損傷解剖結構的同時破壞腦網絡完整性，導致認知功能損傷。但目前對于出現精神、心理疾患的TBI患者的診斷尚處于依賴臨床認識階段，影像學檢查也只是局限于對發現有相關癥候群的患者為其臨床癥狀尋找影像學證據，探求發病機制，而不能作為臨床診斷標準或在臨床癥狀出現前起到明確的提示作用。所以對于腦外傷后精神癥狀我們不能確定是腦外傷直接導致精神障礙而出現相應影像學改變還是腦外傷直接損傷腦功能而出現精神癥狀，或者兩者本身就具有共患性。雖然目前我們更傾向于腦外傷引起相應腦區損傷及網絡失衡導致精神障礙，但仍有待進一步實驗研究證明及循證醫學證據。由于研究樣本量小，干擾因素較多及受技術方面影響，對于腦外傷后形態學改變尚缺乏統一的量化指標，腦功能區的劃分也缺乏一致標準，目前面臨的問題主要是：(1)腦外傷定義不統一；(2)研究、分析軟件及方法不同，使不同研究結果存在一定異質性[6]；(3)不同損傷類型，檢查時間及病程等因素不一也在一定程度上影響結果的可靠性[11]。(4)現有研究結果在一定程度揭示了腦外傷后腦區結構和功能的改變，但未對上述改變對腦外傷后遺癥發生的意義大小做出評估，我們無法辨別哪些損傷可以完全修復，哪些可以早期代償或何時失代償，哪些是永久性損傷，這使得基礎研究與臨床應用存在脫節。如在競技性運動中因為沒有有效的生物靶點量化評估使得恢復訓練的決策只能依賴于臨床判斷[28]。這也正是目前研究的主要方面：基于磁共振的腦外傷研究旨在進一步探求腦外傷后精神障礙發病機制，尋找生物靶點，指導臨床治療，評估預后。

[Referrences]

[1]Liu B,Liu SX.The epidemiological research of Chinese human brain trauma.J Neurol Neurorehabilit,2005,12(3):179-181.劉波,劉詩翔.中國人腦外傷的流行病學研究現狀.神經病學與神經康復學雜志,2005,12(3):179-181.

[2]Shively S,Scher AI,Perl DP,et al.Dementia resulting from traumatic brain injury:what is the pathology? Arch Neurol,2012,69(10):1245-1251.

[3]Evans RW.The postconcussion syndrome:130 years of controversy.Semin Neurol,1994,14(1):32-39.

[4]Moretti L,Cristofori I,Weaver SM,et al.Cognitive decline in older adults with a history of traumatic brain injury.Lancet Neurol,2012,11(12):1103-1112.

[5]Orff HJ,Ayalon L,Drummond SP.Traumatic brain injury and sleep disturbance:a review of current research.J Head Trauma Rehabil,2009,24(3):155-165.

[6]FitzGerald DB,Crosson BA.Diffusion weighted imaging and neuropsychological correlates in adults with mild traumatic brain injury.Int J Psychophysiol,2011,82(1):79-85.

[7]Sharp DJ,Scott G,Leech R.Network dysfunction after traumatic brain injury.Nat Rev Neurol,2014,10(3):156-166.

[8]Niogi SN,Mukherjee P,Ghajar J,et al.Extent of microstructural white matter injury in postconcussive syndrome correlates with impaired cognitive reaction time:a 3 T diffusion tensor imaging study of mild traumatic brain injury.AJNR Am J Neuroradiol,2008.29(5):967-973.

[9]Kinnunen KM,Greenwood R,Powell JH,et al.White matter damage and cognitive impairment after traumatic brain injury.Brain,2011,134(Pt 2):449-463.

[10]Johnson VE,Stewart W,Smith DH.Axonal pathology in traumatic brain injury.Exp Neurol,2013,246:35-43.

[11]Mayer AR,Bellgowan PS,Hanlon FM.Functional magnetic resonance imaging of mild traumatic brain injury.Neurosci Biobehav Rev,2015,49:8-18.

[12]Zhu HL,Ding JP,Wang FY.A diffusion tensor imaging study of mild traumatic brain injury.Chin J Magn Reson Imaging,2014,5(6):451-454.朱慧玲,丁建平,王付言,等.輕度創傷性腦損傷的擴散張量成像研究.磁共振成像,2014,5(5):451-454.

[13]Spitz G,Maller JJ,O'Sullivan R,et al.White matter integrity following traumatic brain injury:the association with severity of injury and cognitive functioning.Brain Topogr,2013.26(4):648-60.

[14]Caeyenberghs K,Leemans A,Leunissen I,et al.Altered structural networks and executive deficits in traumatic brain injury patients.Brain Struct Funct,2014,219(1):193-209.

[15]Bonnelle V,Leech R,Kinnunen KM,et al.Default mode network connectivity predicts sustained attention defi cits after traumatic brain injury.J Neurosci,2011,31(38):13442-13451.

[16]Greicius MD,Supekar K,Menon V,et al.Resting-state functional connectivity reflects structural connectivity in the default mode network.Cereb Cortex,2009,19(1):72-78.

[17]Pandit AS,Expert P,Lambiotte R,et al.Traumatic brain injury impairs small-world topology.Neurology,2013,80(20):1826-1833.

[18]Zhou Y,Milham MP,Lui YW,et al.Default-mode network disruption in mild traumatic brain injury.Radiology,2012,265(3):882-892.

[19]Bonnelle V,Ham TE,Leech R,et al.Salience network integrity predicts default mode network function after traumatic brain injury.Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109(12):4690-4695.

[20]Sridharan D,Levitin DJ,Menon V.A critical role for the right fronto-insular cortex in switching between central-executive and default-mode networks.Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(34):12569-12574.

[21]Korgaonkar MS,Antees C,Williams LM,et al.Early exposure to traumatic stressors impairs emotional brain circuitry.PLoS One,2013,8(9):e75524.

[22]Cwik JC,Sartory G,Schürholt B,et al.Posterior midline activation during symptom provocation in acute stress disorder:an fMRI study.Front Psychiatry,2014,5:49.

[23]Lu SJ,Li LJ,Gao WJ,et al.The research progress of Post-traumatic stress disorder etiology and pathogenesis.Med Philosophy(Clin Deci Mak Forum Ed),2010,(6):49-50.陸邵佳,李凌江,高維佳,等.創傷后應激障礙病因及發病機制的研究進展.醫學與哲學(臨床決策論壇版),2010,(6):49-50.

[24]Williamson JB,Heilman KM,Porges EC,et al.A possible mechanism for PTSD symptoms in patients with traumatic brain injury:central autonomic network disruption.Front Neuroeng,2013,6:13.

[25]Sartory G,Cwik J,Knuppertz H,et al.In search of the trauma memory:a meta-analysis of functional neuroimaging studies of symptom provocation in posttraumatic stress disorder(PTSD).PLoS One,2013,8(3):e58150.

[26]Offringa R,Handwerger Brohawn K,Staples LK,et al.Diminished rostral anterior cingulate cortex activation during trauma-unrelated emotional interference in PTSD.Biol Mood Anxiety Disord,2013,3(1):10.

[27]Lu S,Gao W,Wei Z,et al.Reduced cingulate gyrus volume associated with enhanced cortisol awakening response in young healthy adults reporting childhood trauma.PLoS One,2013,8(7):e69350.

[28]Bigler ED.Mild traumatic brain injury:the elusive timing of"recovery".Neurosci Lett,2012,509(1):1-4.