BNP 在心力衰竭應用中的研究進展

趙明明，張 鵬

心力衰竭(簡稱心衰)是各種心臟疾病最終的歸宿，由心肌梗死、血流動力學變化、炎癥反應等多種原因引起，有著復雜的病理生理學機制。其主要表現為心臟結構或功能異常， 引起心臟泵功能不能滿足機體需求的病理生理狀態，因心臟泵血不足導致出現肺循環淤血、體循環淤血、呼吸困難等表現。相關研究報告，美國每年新增50 萬心衰患者，中老年患者比例超過20%[1]。 在過去50 年間，雖然心衰的治療手段有了極大改善， 但病死率卻居高不下，5 年病死率高達50%， 甚至比很多惡性腫瘤的病死率都高[2]。近年來大量臨床研究發現， 腦鈉肽 （brain natriuretic peptide, BNP）作為一種重要的心臟神經內分泌激素，對心力衰竭的診斷、治療及預后有很大的臨床價值。

1 BNP 的生物學特性

1988 年Sudoh 等[3]最早報道從豬腦中分離出一種多肽類物質，并命名為BNP。 BNP 是尿鈉肽家族成員之一，研究發現BNP 的分布范圍很廣，心、腦、肺等組織中均存在，而心臟中的濃度最高，心臟中的BNP 主要來源于心室的心肌細胞。 在生理狀態下，血液中的BNP 濃度很低。 一旦心室壓力負荷增加或容量負荷增加時，心肌細胞爆發式合成分泌prepro-BNP，隨后轉化為proBNP ，經內切酶作用產生NT-proBNP 和BNP。 BNP 半衰期短（22 min），主要在肺和腎內被清除， 血漿BNP 濃度能很好地反映血流動力學變化情況。 其作用有：通過拮抗RAAS 和直接作用于腎臟，抑制腎素、血管緊張素、醛固酮分泌，改善水鈉潴留；降低外周動脈阻力，減輕心臟壓力負荷；擴張外周靜脈，減輕心臟容量負荷；擴張冠脈，增加心肌血供；抑制心肌成纖維細胞、血管平滑肌細胞增殖，起到抑制心肌作用[4-6]。

2 BNP 與心衰

2.1 BNP 在心衰診斷中的應用 心衰是指各種心臟功能或器質性原因引起心臟充盈或射血能力受損的一組臨床癥候群，其主要臨床表現為呼吸困難和乏力(活動耐量受限)，以及液體潴留(肺淤血和外周水腫)。當心衰發作時，心室會發生壓力負荷增加或容量負荷增加，導致心肌細胞分泌大量BNP 進入血漿。 2014 版中國心衰診斷和治療指南指出：血漿利鈉肽[B 型利鈉肽(BNP)或N 末端B 型利鈉肽原(NT-proBNP)]的測定(推薦指數Ⅰ類，A 級)可用于心衰的診斷和鑒別診斷；BNP 是評估急性心衰（AHF）和慢性心衰（CHF）的嚴重程度和預后的指標[7]。 研究發現，BNP 可受性別、年齡、體重指數等因素影響，女性、老年患者診斷心衰的數值要相應提高，而體重超重或肥胖的患者診斷的數值需相應降低[8]。 故臨床醫師不能僅僅依據利鈉肽水平診斷心衰，必須結合其他臨床資料綜合評估。

周俊高等[9]報道，與健康體檢者相比，老年心衰患者BNP 水 平 升 高[（555.12±108.36) pg/ml vs (358.16±16.02)pg/ml，P ＜0.05）]， 表明心衰患者血漿BNP 濃度高于健康者。 呼吸困難是心衰常見的急診癥狀，心源性呼吸困難和非心源性呼吸困難的鑒別因臨床癥狀相似，一直困擾臨床醫師。 McCullough 等[10]報道，1586 例以急性呼吸困難就診的患者中，1538 例（97%）初步診斷為心衰，之后由兩名心血管病專家結合患者心電圖、 心臟彩超等檢查最后確診722 例（47%），敏感度49%，特異度96%；聯合血漿BNP 檢測后，心衰診斷靈敏度由74%升至81%。 Ronald 等[11]薈萃分析了12 篇BNP 研究發現：BNP 診斷切點為30～500 pg/ml， 敏感度23%～92%， 敏感度的理想切點為0.82（95%可信區間0.69～0.90）； 特異度的理想切點0.64（95%可信區間0.45～0.79）。 由于BNP 診斷心衰的敏感度高，在心衰的診斷與鑒別中均有重要的臨床價值。

2.2 BNP 對心衰嚴重程度的評估 陳鑫等[12]研究報道：按紐約心功能分級（NYHA）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級的患者NTproBNP 分別為(102±50)、(380±110)、(800±230)、(1350±415)pg/ml（P ＜0.05），BNP 與心衰嚴重程度呈正相關，即心衰越嚴重血漿BNP 水平越高。Doust 等[13]報道BNP 水平每提高100 pg/ml，患者死亡的風險就會增加35%。 Oremus 等[14]薈萃分析報道，BNP 水平與全因性心衰的預后有關，而NT-proBNP 水平與全因性心血管病的預后有關， 而年齡、性別、 病程長短是否會影響預后有待進一步研究證實。2007 年美國國家醫學科學院臨床生化實驗室發布的關于心衰的臨床標記物指南指出：BNP 和NT-proBNP 是提示心衰患者發生心臟事件的有效指標[15]。BNP 對心衰患者預后的影響到底多大，盡管進行大量的研究，但結果不一，未形成共識。 能確定的是住院期間血漿BNP 水平明顯增高或居高不下、或降幅<30%，均預示患者傳統治療效果差，發生心臟事件風險高，死亡風險高，再住院可能大，但少數終末期心衰患者BNP 水平有反常性下降可能， 原因有待進一步探討[16]。

2.3 BNP 指導心衰治療的價值 研究證明，心衰患者應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）[17]、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)[18]、醛固酮受體拮抗劑[19]可降低血漿BNP 或NT-proBNP 水 平。 依 據 上 述 研 究 結 果， 根 據BNP 或NT-proBNP 水平變化情況調整心衰治療的研究逐漸深入。STARS-BNP 研究[20]選入220 例心功能分級Ⅱ～Ⅲ級心衰患者，分別以臨床指南和BNP 水平<100 pg/ml 為治療目標分為指南組和BNP 組；所有患者均接受ACEI、β 受體阻滯劑和利尿劑等藥物治療并門診定期隨訪（每月1 次，3 個月后每3 個月1 次）。 在平均15 個月的隨訪期內，BNP 組終點事件 （因心衰死亡或入院） 的發生率顯著低于指南組。TIME-CHF 研究[21]發現，≥60 歲的心衰患者按NT-proBNP水平調整ACEI、ARB 和β-受體阻滯劑， 服用率顯著高于臨床癥狀指導組，但總生存率無明顯差異。 2014 版《中國心力衰竭診斷和治療指南》中指出[7]：利鈉肽的動態測定是否能用來指導心衰治療，尚有爭論，臨床研究的結果也不一致，中等質量證據顯示利鈉肽指導治療可以降低＜75 歲患者的病死率，同時降低中期(9～15 個月)心衰入院風險。

2.4 BNP 用于治療心衰 因BNP 具有促進尿鈉排出、舒張血管、拮抗RAAS 系統、延緩心肌纖維化等作用，將其投入心衰治療的推論受到醫藥公司的關注。 2001 年人重組BNP（rhBNP）奈西利肽在美國上市開始用于急性心衰的治療，2005 年我國自主研發的rhBNP 新活素問世。2005年歐洲心臟協會將rhBNP 治療方案寫入AHF 和CHF 的治療指南。rhBNP 可有效改善急性失代償性心衰患者血流動力學、呼吸困難及全身癥狀，并極少有快速耐藥性的優勢，使其廣泛用于心衰治療，特別是AHF 的治療。 VMAC（the Vasodilation in the Management of Acute Heart Failure）研究對489 例出現急性失代償性CHF 患者，隨機給予rhBNP、硝酸甘油和安慰劑治療，用來評價rhBNP 的安全性及有效性。結果發現，按負荷量1.5～2 μg/kg 的彈丸式靜脈注射后，以0.01 μg/(kg·min)維持或按情況調整劑量的rhBNP 組的肺動脈楔壓（PCWP）較硝酸甘油組和安慰劑組明顯下降，且硝酸甘油組的不良事件發生率較rhBNP組高（27%vs 18%，P ＜0.05）[22]。 ASCENDHF(the Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure) 多中心實驗發現，奈西利肽對失代償性心衰患者死亡和再住院率沒有顯著影響， 與安慰劑組相比只是改善了患者的呼吸困難癥狀， 并有引起低血壓的副作用[23]。ASCENDHF 成果的公布讓rhBNP 在心衰中的應用受到質疑。 2012 年Chen 等[24]對40 名NYHA Ⅱ～Ⅲ級的CHF 患者給予rhBNP 治療并隨訪8 w，發現只有3 名患者出現低血壓的不良反應， 大部分患者的左室容積都有明顯降低，生活質量得到明顯提高。 Thireau 等[25]將rhBNP 與β 受體阻滯劑聯用治療心衰， 發現受試者心室重構得到改善，惡性心律失常的發生有所減少。 付龍等[26]報道，rhBNP 治療AHF 能有效降低PCWP、肺動脈壓，改善呼吸困難等臨床癥狀，同時未發生嚴重不良反應。 目前對于rhBNP 應用的爭論仍在繼續， BNP 優勢是顯而易見的， 但BNP 治療的有效性和安全性仍需進一步研究。

3 展望

BNP 不再單單作為一項心衰診斷指標，其在心衰治療和預后等方面的作用逐漸得到人們的重視。 但BNP 的特異性不高，心肺疾病、腎衰竭、肝硬化等多種疾病都會引起BNP 濃度升高， 需要結合臨床資料進行鑒別。 相信隨著BNP 相關研究的不斷深入，BNP 在心衰上的臨床應用會更加科學合理。

[1] Roger VL, Go AS, Llo yd-Jones DM, et al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Executive summary： heart disease and stroke statistics-2012 update： a report from the American Heart Association[J]. Circulation, 2012, 125：188-197.

[2] Januzzi JL, Troughton R. Are serial BNP measurements useful in heart failure management? Serial natriuretic peptide measurements are useful in heart failure management [J].Circulation, 2013, 127：500-507.

[3] Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, et al. A new natriuretic peptide in porcine brain[J]. Nature, 1988, 332：78-81.

[4] Fukuyama H, Ishida T, Tachibana H, et al. Validation of scoring systems for predicting severe community-acquired pneumonia[J].Internal Medicine(Tokyo, Japan), 2011, 50(18)： 1917-1922.

[5] Lin YC, Samardzic H, Adamson RH, et al. Phosphodiesterase 4 inhibition attenuates atrial natriuretic peptide-induced vascular hyperpermeability and loss of plasma volume[J]. Physiol, 2011,589(2)：341-353.

[6] Nobata S, Ventura A, Kaiya H, et al. Diversified cardioascular actions of six homologous natriuretic peptides (ANP, BNP, VNP,CNPI, CNP3, and CNP4) in conscious eels[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2010, 298(6)：1549-1559.

[7] 中華醫學會心血管病學分會. 中國心力衰竭診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜志, 2014, 42(2)：98-122.

[8] Vilaca J, Lourenco P, Silva LN, et al. Cardiac troponin T correlates with BNP in ischemic and non-ischemic heart failure[J]. European Journal of Heart Failure, 2014, 16：302.

[9] 周俊高, 高麗. 老年心力衰竭病人BNP 水平與心功能相關性探討分析[J]. 現代預防醫學, 2012, 39(9)：2231-2232.

[10] McCullough PA, Nowak RM, McCord J, et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure： analysis from Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study[J]. Circulation, 2002, 106(4)：416-422.

[11] Ronald A Booth, Stephen A Hill, Andrew Don-Wauchope, et al.Performance of BNP and NT-proBNP for diagnosis of heart failure in primary care patients： a systematic review[J]. Heart Fail Rev, 2014, 19：439-451.

[12] 陳鑫, 曹興華, 張志強. 血漿腦鈉肽檢測在心衰診斷中的臨床探討[J]. 中國衛生檢驗雜志, 2013, 23(10)：2290-2291.

[13] Doust JA, Pietrzak E, Dobson A, et al. How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure： systematic review[J]. BMJ, 2005, 330：625.

[14] Oremus M, Don-Wauchope A, McKelvie R, et al. BNP and NT-proBNP as prognostic markers in persons with chronic stable heart failure[J]. Heart Fail Rev, 2014, 19： 471-505.

[15] Tang WH, Francis GS, Morrow DA, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine practice guidelines：clinical utilization of cardiac biomarker testing in heart failure[J].Circulation, 2007, 116：e99-e109.

[16] Akshay S Desai. Are serial BNP measurements useful in heart failure management? Serial natriuretic peptide measurements are not useful in heart failure management： the art of medicine remains long[J]. Circulation, 2013, 127： 509-516.

[17] Motwani JG, McAlpine H, Kennedy N, et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-convertingenzyme inhibition after myocardial infarction[J]. Lancet, 1993,341(8853)： 1109-1113.

[18] Latini R, Masson S, Anand I, et al. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure： the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT)[J]. Circulation, 2002, 106(19)：2454-2458.

[19] Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure[J]. Am Coll Cardiol, 2001, 37(5)：1228-1233.

[20] Jourdain P, Jondeau G, Funck F, et al. Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure： the STARS-BNP Multicenter Study[J]. Am Coll Cardiol, 2007, 49(16)：1733-1739.

[21] Pfisterer M, Buser P, Rickli H, et al. BNP-guided vs symptom-guided heart failure therapy： the Trial of Intensified vs Standard Medical Therapy in Elderly Patients With Congestive Heart Failure (TIME-CHF) randomized trial[J]. JAMA, 2009, 301(4)： 383-392.

[22] Young JB, Abraham WT, Warner Stevenson L, et al. Publication Committee for the VMAC investigators. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure,a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2002, 287：1531-1540.

[23] O'Connor CM, Starling RC, Hernandez AF, et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure[J].N Engl J Med, 2011, 365：32-43.

[24] Chen HH, Glockner JF, Schirger JA, et al. Novel protein therapeutics for systolic heart failure： chronic subcutaneous B-type natriuretic peptide[J]. Am Coll Cardiol, 2012, 60： 2305- 2312.

[25] Thireau J, Karam S, Fauconnier J, et al. Functional evidence for an active role of B-type natriuretic peptide in cardiac remodelling and proarrhythmogenicity[J]. Cardiovasc Res, 2012, 95： 59-68.

[26] 付龍, 郭亮, 張月蘭. 重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭的血流動力學改變及臨床療效研究[J]. 中國全科醫學, 2014, 17：1984-1988.