Wnt拮抗因子SFRP1與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

伍 丹綜述，伍尤華審校

（南華大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖南衡陽421001）

Wnt拮抗因子SFRP1與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

伍 丹綜述，伍尤華審校

（南華大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖南衡陽421001）

胞間信號(hào)肽類和蛋白質(zhì)類； 腫瘤； 基因； Wnt蛋白質(zhì)類； 信號(hào)通路； SFRP1基因； 綜述

Wnt信號(hào)通路是一類在物種進(jìn)化過程中高度保守的信號(hào)通路，對(duì)細(xì)胞增殖、遷移、分化有重要影響，在胚胎發(fā)育、組織內(nèi)平衡和腫瘤進(jìn)展過程中扮演重要角色。分泌型卷曲相關(guān)蛋白1（SFRP1）是已知的Wnt信號(hào)通路拮抗劑，定位于人染色體8p11.2上，是近年來發(fā)現(xiàn)的新的抑癌基因。SFRP1基因在多種腫瘤中的缺失，導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑紊亂，影響腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。

1 Wnt信號(hào)通路簡(jiǎn)介

Wnt信號(hào)通路傳統(tǒng)上被描述為β-連環(huán)蛋白（β-catenin）特征依賴（經(jīng)典）和β-catenin獨(dú)立（非經(jīng)典）途徑，后者包括非規(guī)范平面細(xì)胞極性和Wnt/Ca2+通路。但是，最近有學(xué)者提出這些途徑之間有一定程度的重疊和相互作用[1]。Wnt信號(hào)途徑的主要效應(yīng)器是Wnt配體，是一個(gè)由分泌型糖蛋白組成的大家族，這些分泌性糖蛋白富含半胱氨酸，高度疏水性和卷曲的受體（FZD），能綁定到Wnt配體并驅(qū)動(dòng)Wnt信號(hào)通路。目前有19個(gè)已知的Wnt蛋白及10種已知的人類卷曲受體在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育中起重要作用[2]。

1.1 經(jīng)典Wnt信號(hào)通路 在經(jīng)典途徑“關(guān)閉”狀態(tài)下，β-catenin大部分與細(xì)胞膜表面的E-鈣黏蛋白（E-cadherin）結(jié)合，維持細(xì)胞上皮完整性，小部分與軸蛋白（Axin）、腺上皮增生息肉病桿菌（APC）和糖原合成激酶3β（GSK3β）形成的復(fù)合體結(jié)合，形成多聚體，而后多聚體中的β-catenin通過GSK3β磷酸化作用被快速地降解。當(dāng)Wnt通路被異常激活時(shí)，在磷蛋白參與下，Wnt配體與FZD膜受體蛋白質(zhì)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白質(zhì)（LRP-5/6）結(jié)合，從而抑制GSK3β磷酸化，β-catenin未被降解，在細(xì)胞質(zhì)中累積，最后易位到細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子t細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子（TCF/LEF）家族相互作用，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過程，促進(jìn)相關(guān)基因的表達(dá)，如c-myc和cyclin D。Wnt信號(hào)通路下游目的基因參與細(xì)胞生存、增殖和分化，Wnt信號(hào)的異常激活經(jīng)常與腫瘤發(fā)生有關(guān)[3]。

1.2 非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路 在非經(jīng)典Wnt信號(hào)，Wnt能夠不依賴β-catenin開啟下流信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄。2個(gè)特征明顯的非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路傳導(dǎo)途徑是平面細(xì)胞極性（PCP）的途徑和Wnt/Ca2+途徑。PCP信號(hào)途徑是至關(guān)重要的信號(hào)途徑，能通過激活JUN-N-terminal激酶依賴的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)細(xì)胞極性。有研究表明，PCP信號(hào)途徑通常由Wnt5a配體被激活，并對(duì)抗規(guī)范化路徑[4]。而在Wnt/Ca2+通路中，磷脂酶C第1個(gè)被激活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放，隨后激活下游感受器、Ca2+和鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ、鈣調(diào)磷酸酶和蛋白激酶C，最后激活活化t細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)核因子。該通路的激活可以影響細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、分化及凋亡。

2 Wnt拮抗劑：SFRPs家族

Wnt拮抗劑根據(jù)其作用機(jī)制可分為2類。第1類包括分泌型SFRP家族，Wnt抑制因子1和Cerberus，這類拮抗劑直接與Wnt蛋白及FZD結(jié)合，能夠阻止所有Wnt信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)。第2類拮抗劑包含Dickkopfs家族，它是一種分泌性型糖蛋白，通過與Wnt合作受體LRP-5/6結(jié)合，抑制規(guī)范化β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

SFRPs家族是第一種被確定的WNT拮抗劑，是一種調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的分泌性糖蛋白[5]。其大小約300個(gè)氨基酸長(zhǎng)度，包含1個(gè)信號(hào)序列和1個(gè)類似卷曲蛋白半胱氨酸豐富的區(qū)域（CRD）構(gòu)成的n端和一個(gè)親水區(qū)域構(gòu)成c端。CRD區(qū)域有10個(gè)保守的半胱氨酸殘基并且與細(xì)胞外的部分卷曲的受體CRD域有序列同源性。這種特性增加SFRP分子與FZD受體及Wnt配體結(jié)合的可能性。到目前為止，5種哺乳動(dòng)物的 SFRPs（SFRP1-5）已經(jīng)明確。Finch等[6]首次克隆SFRPs基因，并證實(shí)了SFRPs通過與Wnt配體結(jié)合拮抗Wnt信號(hào)。SFRP1是已知的Wnt信號(hào)通路拮抗劑，其基因表達(dá)的缺失導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路異常激活，是腫瘤發(fā)生過程中的常見事件。

3 SFRP1 與腫瘤

3.1 乳腺癌 乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，相比正常對(duì)照組，Wnt配體在乳腺腫瘤組織和細(xì)胞株中高度表達(dá)。在高度侵襲的三陰性乳腺癌中，Wnt配體激活β-catenin信號(hào)促進(jìn)乳腺增生[7]，導(dǎo)致預(yù)后不良[8]。在乳腺癌mda-mb-231乳腺癌細(xì)胞中，SFRP1的異位表達(dá)被發(fā)現(xiàn)能阻止Wnt通路，下調(diào)CyclinD1表達(dá)，增加p21表達(dá)，抑制Wnt介導(dǎo)的異種移植生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[9]。Schneider′s研究組在最近的一次研究中發(fā)現(xiàn)，SFRP1介導(dǎo)其抑癌作用是通過p53-介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[10]。表明取源于剔除SFRP1基因小鼠的乳腺上皮細(xì)胞，p53和caspase-3的表達(dá)減少，重組表達(dá)SFRP1可以提高細(xì)胞凋亡水平和p53介導(dǎo)的基因表達(dá)。在另一項(xiàng)研究中，SFRP1表達(dá)缺失被認(rèn)為是乳腺癌發(fā)生的早期事件[11]，說明SFRP1可作為早期乳腺癌的潛在腫瘤標(biāo)志物。SFRP1的特異性抑瘤作用主要是表觀遺傳修飾的結(jié)果[12]。甲基化相關(guān)研究檢測(cè)SFRP1啟動(dòng)子的甲基化發(fā)生在7/8乳腺癌細(xì)胞系，9/13在2和3級(jí)導(dǎo)管原位癌，19/28浸潤性導(dǎo)管癌和6/18小葉原位癌中，提示SFRP1甲基化依賴的失活/抑制提示不良預(yù)后[13]。除了Wnt信號(hào)通路外，在乳腺癌細(xì)胞株MDA-mb-231細(xì)胞中，SFRP1被發(fā)現(xiàn)參與其他信號(hào)途徑，如阻止血栓黏合素-1介導(dǎo)的黏附和遷移[14]。在三陰性乳腺癌中，Bernemann等[15]的研究取得一系列成果，首先，其結(jié)果證實(shí)SFRP1與三陰性乳腺癌亞型有顯著相關(guān)性；其次，其結(jié)果表明SFRP1可能被用作積極應(yīng)對(duì)新輔助化療的一個(gè)指針；三陰性乳腺癌中SFRP1影響腫瘤細(xì)胞的致癌特性不依賴Wnt信號(hào)，腫瘤相關(guān)信號(hào)途徑之間存在交互作用。由此可見，SFRP1與乳腺癌的發(fā)生及預(yù)后密切相。

3.2 宮頸癌 和其他癌癥一樣，有研究表明，Wnt信號(hào)激活可以導(dǎo)致宮頸鱗狀細(xì)胞癌和腺癌細(xì)胞的增長(zhǎng)[16]。Wnt拮抗劑SFRPs已被發(fā)現(xiàn)在宮頸癌中表達(dá)下調(diào)，并且被假定為腫瘤抑制劑[17]。在這里，人類mRNA轉(zhuǎn)錄對(duì)應(yīng)的SFRP基因（hSFRP）已經(jīng)在3個(gè)正常宮頸組織檢測(cè)出來，而不是3個(gè)宮頸癌組織和5種人類宮頸腫瘤細(xì)胞系。hSFRP在人宮頸癌細(xì)胞和CUMC-6宮頸癌細(xì)胞的重新表達(dá)導(dǎo)致caspase-3介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。除了凋亡，研究還證明了SFRP分子抑制遷移和轉(zhuǎn)移的能力。SFRP1和SFRP2被發(fā)現(xiàn)能降低Wnt介導(dǎo)的宮頸癌細(xì)胞的入侵能力[18]。腫瘤特定SFRP基因的失活主要是由于啟動(dòng)子甲基化[19]。啟動(dòng)子的甲基化出現(xiàn)率分別是SFRP1 52.2%（12/23），SFRP2 52.2%（19/23），SFRP4 65.2%（15/ 23），SFRP5 73.9%（17/23），該頻率明顯高于正常宮頸腺組織[20]。類似的研究發(fā)現(xiàn)，SFRP1、SFRP 2、SFRP 4、SFRP 5基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化在鱗狀細(xì)胞癌中顯著高于高度鱗狀上皮內(nèi)病變、低度鱗狀上皮內(nèi)病變或正常組織[21]。

3.3 結(jié)直腸癌（CRC） CRC是最常見的惡性腫瘤之一，是全球腫瘤和癌癥死亡的主要原因。APC基因最初是發(fā)現(xiàn)參與遺傳性癌癥綜合征，稱為家族腺瘤息肉病（FAP）。FAP患者繼承一個(gè)有缺陷的APC基因造成出現(xiàn)大量結(jié)腸息肉。通過積累激活癌基因的突變或沉默K-Ras、p53和Smad4等腫瘤抑制基因?qū)е孪侔┑某霈F(xiàn)是顯而易見的[22]。此外，APC的突變失活導(dǎo)致游離β-catenin增加[23]，β-catenin累積激活經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路并被認(rèn)為是90%APC基因，軸抑制蛋白質(zhì)或β-catenin/CTNNB1突變的啟動(dòng)事件[24]。眾所周知，異常的Wnt信號(hào)是結(jié)直腸癌進(jìn)展的早期事件[25]。有研究表明，恢復(fù)Wnt拮抗劑如SFRP1能減少結(jié)腸癌細(xì)胞中Wnt信號(hào)在下游突變的發(fā)生[26]。有證據(jù)表明，Wnt和凋亡通路中的遺傳和表觀遺傳變異影響結(jié)直腸癌的易感性和進(jìn)展[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比相鄰的正常黏膜，結(jié)直腸腫瘤WNT拮抗劑更頻繁地甲基化，因此，SFRP1、SFRP2、SFRP 4、SFRP 5在結(jié)直腸癌和腺瘤中表達(dá)下調(diào)[28]。然而，將細(xì)胞與脫甲基藥物如5-aza-2′脫氧胞苷/曲古抑菌素A作用，沉默的SFRP信使核糖核酸可以有效重新表達(dá)在結(jié)直腸癌細(xì)胞系。總之，SFRP基因的沉默往往可增加結(jié)直腸腫瘤進(jìn)展，SFRP基因的下調(diào)可能與大腸癌的發(fā)展有關(guān)。在結(jié)直腸癌中下調(diào)SFRP1可能會(huì)導(dǎo)致異常Wnt信號(hào)和誘導(dǎo)異常β-catenin、E-cadherin表達(dá)，表明SFRP1可能參與大腸癌的發(fā)生和發(fā)展，并可能成為一個(gè)新的結(jié)直腸癌的治療靶點(diǎn)[29]。

3.4 腎癌 Wnt拮抗基因由于啟動(dòng)子甲基化而表達(dá)下調(diào)也是腎細(xì)胞癌中的常見事件[30]。在一項(xiàng)關(guān)于腎癌的研究中，Wnt甲基化頻率高于正常組織，73%的腎癌患者出現(xiàn)甲基化。此外，血清DNA中Wnt拮抗劑的甲基化狀態(tài)與腫瘤分期顯著相關(guān)，表明Wnt拮抗劑的甲基化狀態(tài)可作為潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。Wnt拮抗劑的家庭成員也被單獨(dú)研究其啟動(dòng)子甲基化和腫瘤抑制活動(dòng)的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)SFRP1在啟動(dòng)子區(qū)域被甲基化沉默[31]。另一項(xiàng)研究也證實(shí)SFRP1作為腫瘤抑制劑，其表達(dá)被甲基化沉默[32]。表明SFRP1表達(dá)的缺失與透明細(xì)胞的腫瘤表型一致[33]。在這些SFRP1表達(dá)下降的細(xì)胞中，重新穩(wěn)定表達(dá)SFRP1能減少細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制腫瘤生長(zhǎng)在異種移植模型。表明血清中SFRP1甲基化狀態(tài)有可能成為腎癌的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，而且SFRP1基因可能成為治療腎癌的潛在生物學(xué)靶點(diǎn)。

3.5 胃癌 在東亞、東歐和南美，胃癌的發(fā)病率最高，而在非洲和北美的發(fā)病率最低[34]。在人類胃癌中，因β-catenin或APC突變導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路激活并不多見。然而，分泌型SFRP、負(fù)性調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路，常在人類胃腫瘤中沉默。抑制SFRP基因表達(dá)可能導(dǎo)致人胃癌細(xì)胞中Wnt/β-catenin通路激活。人胃癌細(xì)胞核β-catenin積累和SFRP啟動(dòng)子甲基化相比相鄰癌變組織顯著增加。應(yīng)用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑能誘導(dǎo)SFRP1/2啟動(dòng)子區(qū)域的脫甲基和組蛋白迅速恢復(fù)SFRPs的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)表明，表觀遺傳修飾是SFRP基因異常表達(dá)的主要機(jī)制之一[35]。與相應(yīng)正常胃組織相比，胃癌組織中SFRP1的表達(dá)明顯降低。SFRP1基因在所有35例癌組織和相應(yīng)癌變組織，以及所有7個(gè)胃癌細(xì)胞株高甲基化。盡管性別、年齡、腫瘤大小、病理類型與SFRP基因的表達(dá)沒有顯著相關(guān)，但有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中SFRP1的表達(dá)明顯降低。表明SFRP1作為腫瘤抑制基因的可能性，其下調(diào)不僅導(dǎo)致致癌作用，也在一定程度上與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力相關(guān)[36]。

4 小結(jié)與展望

異常的Wnt通路激活是一個(gè)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的推動(dòng)力。大量學(xué)者一直在尋找可以干擾Wnt通路的抑制劑，以便抑制或者至少控制相關(guān)的信號(hào)事件。在回顧了藥物如非甾體類抗炎藥后，維生素和甲磺酸伊馬替尼被推測(cè)為有潛力的Wnt信號(hào)抑制劑。盡管針對(duì)Wnt信號(hào)的治療方法在理論上聽起來是有吸引力及合理的，但在臨床上并沒有針對(duì)Wnt相關(guān)腫瘤有效的治療方案。Garber[37]清楚地指出，在尋找Wnt通路藥物問題上仍面臨著很多問題。這些問題歸因于無處不在的Wnt信號(hào)廣泛地存在于細(xì)胞發(fā)展過程，從而影響治療的療效和特異性。然而，新技術(shù)的不斷增加以及科學(xué)界對(duì)Wnt信號(hào)的興趣，幫助人們了解更多關(guān)于Wnt通路的知識(shí)并研究發(fā)展更好的藥物。抑制Wnt信號(hào)通路已經(jīng)作為一個(gè)潛在而廣泛的研究癌癥治療的目標(biāo)。抑制Wnt信號(hào)的一種方法是通過Wnt拮抗劑抑制Wnt信號(hào)。因此，Wnt拮抗劑SFRP1有可能成為潛在的生物學(xué)靶點(diǎn)，為研究腫瘤抑制藥物另辟蹊徑。

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：A

：1009-5519（2015）07-1016-04

2014-12-26）

伍丹（1989-），女，湖南衡陽人，碩士研究生，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作；E-mail：893031816@qq.com。

伍尤華（E-mail：330270372@qq.com）。