靜注人免疫球蛋白在Kasai術后的應用分析

黃振光，董淳強，蔣 霞，溫 燕，張宏亮*

靜注人免疫球蛋白在Kasai術后的應用分析

黃振光a，董淳強b，蔣 霞a，溫 燕a，張宏亮a*

目的 評價靜注人免疫球蛋白在小兒膽道閉鎖行Kasai術后的應用價值。方法 利用HIS抽取2013年我院小兒外科行Kasai手術的膽道閉鎖患兒，統計年齡分布及性別比例。按術后是否給予靜注人免疫球蛋白將患兒分為2組，進行術后12個月的門診以及電話隨訪，對比分析兩組術后膽管炎的發生情況。對靜注人免疫球蛋白的用量分布、療程、用藥時機等方面進行統計。結果 2013年我院小兒外科共有54例膽管閉鎖患兒行Kasai術，其中男31例，女23例；發生年齡以2個月齡為多見。術后使用靜注免疫球蛋白24例，未使用30例，術后膽管炎的發生率分別為29.17%與33.33%(P>0.05)。靜注免疫球蛋白組Kasai術后膽管炎的發生時間較長(P<0.05)。使用靜注人免疫球蛋白的單次劑量均為2.5 g；療程分布以單次最多(9例)，療程≤3 d者占70.83%(17/24)；給藥時機以術后第1天和第2天最多，占62.50%(15/24)。結論 Kasai術后靜注免疫球蛋白可在一定程度上提高機體的免疫力，延緩膽管炎的發生。

人免疫球蛋白；膽管炎；Kasai術；膽道閉鎖

0 引言

小兒膽道閉鎖(Bilary atresia，BA)是一種新生兒出生時或出生后幾周內出現肝內膽管、肝管或膽總管發生閉鎖或不發育的膽道破壞性疾病。該病發病率為1/10 000～1/14 000，我國和日本的發病率高于歐美地區，女性患兒多見[1]。其臨床表現為不同程度的持續性黃疸、陶土色糞便、濃茶樣尿和肝脾腫大，晚期會出現膽汁性肝硬化、腹水、腹壁靜脈曲張和凝血障礙，如不進行有效治療，最終可因肝硬化、肝衰竭或嚴重的凝血障礙而導致死亡[2]。

目前該病診治困難、預后較差，不經治療者平均生存期在1年以內，75%的患兒需肝移植才能長期生存。自1959年創立經典Kasai根治術以來，本病預后得到極大改善，Kasai術已成為治療BA最常用的手術方法之一[3]。但5年生存率仍僅為30%～50%，分析原因可能是由于Kasai術后膽管炎并發癥的存在[4]。膽管炎作為Kasai術后最常見的并發癥，其發生率高達60%～100%，能引起肝門部膽管梗阻，在炎癥和梗阻的雙重因素下肝臟功能迅速惡化，從而嚴重影響預后。

因此，Kasai術后膽管炎的防治是保證膽道閉鎖治療成功的關鍵。靜注免疫球蛋白作為防治Kasai術后膽管炎的新的嘗試，近年來開始獲得廣泛關注，本文就我院2013年BA患兒行Kasai術后使用靜注免疫球蛋白情況進行分析。

1 資料與方法

1.1 方法 利用HIS管理系統抽取2013年全年我院小兒外科行Kasai手術的膽道閉鎖患兒，分別統計患兒的年齡分布及性別比例。通過對所有患兒的病歷進行回顧性調查，獲取有關臨床使用靜注人免疫球蛋白的信息。

按術后是否給予靜注人免疫球蛋白將患兒分為2組，2組術后均同時給予廣譜三代頭孢菌素、激素、熊去氧膽酸等輔助治療，給予營養支持與口服補充脂溶性維生素。所有患兒均在術后12個月內進行門診隨訪以及電話隨訪，分析兩組術后膽管炎的發生情況。

對于使用靜注人免疫球蛋白的患兒，統計用量分布、療程、用藥時機等，得出靜注人免疫球蛋白在Kasai術后使用情況的具體分布。

1.2 Kasai術后膽管炎的診斷標準[5]不明原因的發熱，體溫>38 ℃，伴有大便顏色變淺，膽紅素增高，C反應蛋白升高。

2 結果

2013年1-12月我院小兒外科共有54例膽管閉鎖患兒行Kasai術，男31例，女23例。年齡分布分見圖1。由圖1可知，54例患兒的月齡主要集中在3個月以內，以2月齡最為多見，達26例。該年齡分布與其他文獻報道基本一致[6]。

54例患兒按術后是否給予靜注免疫球蛋白分為2組，其中靜注免疫球蛋白組24例，對照組30例。根據6個月的隨訪結果，兩組患兒術后膽管炎的發生率分別為29.17%與33.33%，差異無統計學意義(P>0.05)。靜注免疫球蛋白組Kasai術后膽管炎的發生時間為(55.83±17.65)d，對照組為(40.85±11.20)d，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

圖1 54例患兒的年齡分布

24例患兒使用靜注人免疫球蛋白的用量、使用療程及給藥時機分布見表1。由表1可知，所有患兒的單次劑量均為2.5 g；療程分布以單次最多(9例)，療程≤3 d者占總數的70.83%(17/24)；給藥時機以術后第1天和第2天最多，占總數的62.50%(15/24)。

3 討論

根據國際流行病學的數據顯示，新生兒膽道閉鎖在我國和日本的發病率要高于歐美地區，女性患兒多見[1]。但本研究中該病患兒男性多于女性，與國際流行病學統計有一定的出入；此外，本院2007-2010年統計的112例[6]膽管閉鎖患兒以及國內其他相關文獻的報道[7]，亦與本文的報道一致。分析原因可能是由于我國的傳統觀念，同時膽道閉鎖診斷手術花費較高，且效果不肯定，所以，男性患兒到醫院診治的可能性大，從而產生行Kasai手術的男女比例倒置的現象。年齡分布則主要集中在3個月以內，以2個月齡最為多見，該年齡分布與其他文獻報道基本一致。

膽道閉鎖是引起新生兒膽汁淤積性疾病的最常見原因，其病因和發病機制尚不清楚。早期研究認為，膽道閉鎖發生在胚胎時期，由于器官發生異常所導致。但近年來證明多數患兒出生后1周內大便為黃色。2周內漸漸變白，說明膽道閉鎖發生在胎兒膽汁分泌之后；在死亡胎兒尸解中，亦未發現膽道閉鎖畸形，這些證據對先天性畸形學說提出了質疑[7]。隨著研究的深入，越來越多的學者認為，膽道閉鎖可能與某種病毒激發的免疫功能異常有關。

表1 患兒使用靜注人免疫球蛋白的用量、療程和用藥時機分布

病毒感染理論認為，圍生期的病毒感染能特異性破壞膽管上皮細胞，引起細胞壞死和凋亡。即使病毒被清除，膽管上皮細胞炎癥和損傷仍然持續存在，受損的膽管上皮細胞可能將原來隱匿的自身抗原當成外來抗原呈遞，誘發T細胞介導的自身免疫反應直接攻擊膽管上皮細胞造成進一步損傷，最終導致膽管閉塞[8]。

既往研究發現，相當一部分膽道閉鎖患兒有巨細胞病毒(CMV)感染，推測CMV感染可能與膽道閉鎖發病有關。王瑋等[9]證實，膽道閉鎖患兒血清中CMV活動性感染率較高，達64.8%，但CMV的高感染率只能提示先天或圍生期巨細胞病毒感染與膽道閉鎖有一定的相關性，并不能證明其與發病呈因果關系。另外，已知CMV對肝內膽管上皮具有很高的親和性，但其對肝外膽管上皮損傷的程度是否足以導致肝外膽管閉鎖并不清楚。

目前臨床對于BA的治療主要有Kasai手術和肝移植。但目前小兒肝移植相匹配的供體稀少；減體積、劈離式肝移植技術要求高；嬰幼兒膽道、門靜脈和膽管較細，吻合難度高，術后并發癥易導致肝移植失敗，特別是對于<1歲的患兒，肝移植的臨床結果較差[10]。Kasai術自問世以來，即成為有效的外科治療BA的方法，目前Kasai術更是絕大多數BA的首選治療。Kasai術后50%～60%可獲得正常膽汁引流，50%患兒依賴自體肝臟生存超過20年[11]。但必須面對的是Kasai術5年生存率仍不足50%，分析原因可能是由于Kasai術后膽管炎并發癥的存在。香港瑪麗女王醫院一項20年回顧性研究中，Kasai術后6個月內膽管炎發生率為49%[12]。膽管炎可導致由手術開放的毛細膽管發生炎癥，炎癥引起毛細膽管再次變細、狹窄，進而閉鎖導致肝功能衰竭，從而嚴重影響預后。因此，Kasai術后膽管炎的防治，是保證膽道閉鎖治療成功及良好預后的關鍵。

引起膽管炎的原因目前仍不清楚，同是梗阻性黃疸的嬰兒肝炎綜合征，手術后不會發生膽管炎；而膽管擴張癥的手術方式與膽道閉鎖Kasai手術相似，但手術后發生膽管炎的機會少得多，且容易控制。有研究認為，膽道閉鎖是一個免疫介導的炎癥過程，Kasai術前患兒的肝臟組織和肝門纖維塊中有單克隆的CD4+T細胞和CD8+T細胞的聚積、且TCR Vβ區段的表達相對固定[13]。蔣宏等[14]發現，膽道閉鎖組患兒肝臟組織中炎癥細胞大量聚集，浸潤的程度明顯高于梗阻性黃疸的對照組。說明單純的膽汁淤積并不會引起嚴重的膽管損傷性炎癥反應。此外，膽道閉鎖患兒肝組織中均有CD4/CD8+細胞浸潤，且主要分布在匯管區。它們不僅可圍繞小膽管周圍形成袖套樣結構，在與匯管區相鄰的肝竇內往往還有團狀聚集現象。鄰近匯管區的肝細胞也有明顯的胞漿疏松化、水變性等病理改變。這就可以解釋為什么以梗阻性黃疸為表現的嬰兒肝炎綜合征和膽道閉鎖都有嚴重的膽汁淤積，而后者的肝細胞損害更為嚴重。以上結果說明，膽道閉鎖是一個由CD4/CD8+細胞參與的免疫損傷的過程。

基于以上免疫損傷理論，使糖皮質激素在預防和治療Kasai術后膽管炎方面得到了大量的應用。糖皮質激素的應用主要是基于其能減輕炎癥反應，刺激膽汁引流的作用。在膽管炎和黃疸消退的相關分析中，膽管炎在Kasai手術后黃疸未消退病例中發生率較高，膽管炎發生時間短于術后膽紅素完全消退時間，說明膽管炎的發生與膽汁流量有關[15]，膽管炎較易在膽汁引流不充分時出現，因此，應用激素可以加快術后膽流建立，是預防膽管炎用藥方案的重要內容。同時，由于術后1個月內急性膽管炎易使剛剛建立膽流的發育異常肝內膽管出現堵塞，并且大劑量甲強龍+抗菌藥物連續治療時間為4周以上。但是，激素對患兒生存率及最終肝移植需求的影響尚不肯定[16]，此外，激素的使用尚有一定的并發癥和不良反應。膽-腸通道中腸道微生物的遷移及長期使用激素使患兒免疫力下降，增加膽管炎的發生風險。目前Kasai術后免疫抑制治療BA有效，也說明BA的膽管損傷是一種T細胞介導的自身免疫性反應。

丙種球蛋白是從成千上萬個健康供者的血漿池中獲得，由97%的IgG分子組成，其中包含較高滴度的CMV抗體。而且它可以通過多種途徑作用于機體，影響機體對CMV病毒的免疫力。靜注免疫球蛋白不僅可以提高機體被動免疫功能，還可中和微生物毒素，封閉血液中的單核細胞、血小板或血管內皮細胞表面的Fc受體，阻斷異常的免疫反應，從而減少CMV對機體的損害，提高機體對病毒的抵抗力。本研究中，雖然靜注免疫球蛋白組與對照組術后膽管炎的發生率差異無統計學意義(P>0.05)，但靜注免疫球蛋白卻延遲了Kasai術后膽管炎的發生時間(P<0.05)。因此，Kasai術后靜注免疫球蛋白可在一定程度上提高機體的免疫力，從而延緩膽管炎的發生。但由于本研究病例數有限，因此研究結果尚缺乏一定的說服力。針對嬰幼兒膽道閉鎖Kasai術后是否使用靜注免疫球蛋白，美國國立糖尿病、消化病和腎病研究所(NIDDK)目前正在進行一項臨床研究[17]，該項研究從可行性，耐受性、安全性等方面進行評價，預計于2015年10月完成，我們拭目以待。

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[17]Safety Study of Intravenous Immunoglobulin (IVIG) post-portoenterostomy in infants with biliary atresia (PRIME).National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK).

Application of intravenous injection of human immunoglobulin after Kasai procedure

HUANG Zhen-guanga,DONG Chun-qiangb,JIANG Xiaa,WEN Yana,ZHANG Hong-lianga*

(a.Department of Pharmacy,b.Department of Pediatric Surgery,The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China)

Objective To evaluate the value of intravenous injection of human immunoglobulin in the treatment of pediatric biliary atresia (BA) after Kasai procedure (KP).Methods The biliary atresia (BA) children underwent KP in pediatric surgery of our hospital were chosen using Hospital Information System (HIS),and the distribution of age and proportion of gender were analyzed.All the patients were divided into 2 groups according to whether the human immunoglobulin was injected after operation.The incidence of cholangitis in the two groups after discharged was compared by follow-up of outpatient and telephone for 12 months.The dosage distribution,course of treatment and time of intravenous injection of human immunoglobulin were recorded.Results There were 54 BA cases underwent KP in our hospital in 2013,including 31 males and 23 females with age of 2 months mostly.54 cases were divided into intravenous immunoglobulin group (observation group,n=24) and control group (n=30).The incidences of cholangitis in observation group and control group were 29.17% and 33.33% respectively,no significant difference was found (P>0.05).The occurrence of cholangitis after KP in observation group was delayed (P<0.05).The dosage of intravenous injection of human immunoglobulin was 2.5 g.There were 9 cases with the course of 1 d,8 cases with the course of 2 d,and 17 cases (70.83%) with the course≤3 d.Most of the patients was injected at the first day and second day after operation (62.50%).Conclusion Intravenous immunoglobulin could increase the human immunity,delay the occurrence of cholangitis after Kasai.

Human immunoglobulin; Cholangitis; Kasai procedure; Biliary atresia

2014-11-21

廣西醫科大學第一附屬醫院a.藥學部，b.小兒外科，南寧 530021

廣西壯族自治區中醫藥科技項目(GZZJ13-17)

10.14053/j.cnki.ppcr.201507013

*通信作者