DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用

劉 瓊，何翠英，衛(wèi)家芬

DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用

劉 瓊，何翠英，衛(wèi)家芬*

DPP-4抑制劑是治療2型糖尿病的新型藥物。較傳統(tǒng)的降糖藥物而言，DPP-4抑制劑對降低2型糖尿病患者的血糖有更好的療效，可以降低低血糖的危險，安全性及耐受性良好。本文通過分析DPP-4抑制劑類藥物，綜述其化學(xué)性質(zhì)、物理作用、臨床研究和當(dāng)前待解決的問題，對DPP-4抑制劑類藥物的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用療效進(jìn)行探究和展望。

DPP-4抑制劑；2型糖尿病；血糖；進(jìn)展；臨床應(yīng)用

0 引言

糖尿病是由多種病因如胰島素相對不足、靶細(xì)胞對胰島素敏感度降低等引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂。長期存在的高血糖可以導(dǎo)致眼、腎、心臟、血管及神經(jīng)等組織出現(xiàn)慢性損害、功能障礙，嚴(yán)重威脅患者身心健康[1]。2型糖尿病是糖尿病的一種，也稱非胰島素依賴型糖尿病，目前對于2型糖尿病的病因尚未十分清楚。歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)和美國糖尿病協(xié)會(ADA)提出，對2型糖尿病治療的目的是既要將患者血糖控制在正常的水平，也要對患者的肥胖、血脂異常和高血壓等危險因素進(jìn)行良好控制[2]。隨著2型糖尿病患者例數(shù)的逐步增加，如何將血糖控制在接近正常水平和控制并發(fā)癥發(fā)生及傳統(tǒng)藥物治療產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)成為當(dāng)前治療2型糖尿病的主要問題。因此，選取新藥需保證應(yīng)用安全、有效，對并發(fā)癥無加重作用，患者可適應(yīng)接受等。新型降糖藥二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑可以提高內(nèi)源性GIP和GLP-1的活性，促進(jìn)胰島B細(xì)胞釋放胰島素，同時抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平[3]。使用新型降糖藥DPP-4抑制劑治療2型糖尿病是目前最新的方法。臨床資料顯示，DPP-4抑制劑可以增加葡萄糖耐量，降低血糖水平，有效性和耐受性均良好，無低血糖和體重增長等不良反應(yīng)[4]。大量研究表明，DPP-4抑制劑對胰島B細(xì)胞具有保護(hù)作用，能延緩2型糖尿病的發(fā)展進(jìn)程，較傳統(tǒng)降糖藥在治療方面有明顯的優(yōu)越性[5]。本文從DPP-4抑制劑的藥理學(xué)作用機(jī)制、化學(xué)性質(zhì)、藥效、藥物不良反應(yīng)等方面作一綜述。

1 DPP-4抑制劑的藥理作用機(jī)制

DPP-4又稱為T細(xì)胞表面抗原CD26，是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶[6]。DPP-4在腸道中表達(dá)最高，在肝臟、胰腺、胎盤、胸腺也有表達(dá)[7]。DPP-4是一種體內(nèi)酶，主要作用是分解體內(nèi)的蛋白質(zhì)，能分解一種由腸道細(xì)胞分泌的GLP-1蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可通過刺激胰島素、抑制生糖素、抑制胃排空和使胰島細(xì)胞重生的方式來降低血糖[8]。DPP-4抑制劑可以使DPP-4失活，從而不分解GLP-1已經(jīng)成為治療糖尿病的主攻方向之一。

2 DPP-4抑制劑的化學(xué)性質(zhì)

目前國內(nèi)外市場在售的DPP-4抑制劑主要有5種，分別為磷酸西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、苯甲酸阿格列汀，詳見表1。這5種藥物藥理機(jī)制基本相同，但在化學(xué)結(jié)構(gòu)上存在比較明顯的差異，磷酸西格列汀組分為磷酸西格列汀和鹽酸二甲雙胍，分別與DPP-4活性位點(diǎn)發(fā)生相互作用；阿格列汀的主要化學(xué)結(jié)構(gòu)為嘧啶二酮，主要通過氨基哌啶和氰基與DPP-4活性位點(diǎn)發(fā)生相互作用；利拉列汀主要化學(xué)結(jié)構(gòu)為咪唑環(huán)，與DPP-4活性位點(diǎn)發(fā)生相互作用，這三種藥物都是通過與DPP-4活性位點(diǎn)發(fā)生相互作用而發(fā)揮作用[9-11]。維格列汀和沙格列汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)均為氰基吡咯，這兩種藥物對DPP-4的抑制作用呈雙相過程[12]，DPP-4抑制劑與體內(nèi)酶形成可逆復(fù)合物，并逐漸分解，形成一個活化和失活動態(tài)平衡。由于這種機(jī)制的存在，體內(nèi)藥物被清除后藥物抑制作用依然存在，因此，維格列汀和沙格列汀對DPP-4有更為持久的抑制作用。

表1 已上市的DPP-4抑制劑概況

3 DPP-4抑制劑的臨床研究

DPP-4抑制劑能夠充分降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖以及HbA1c。一項針對亞洲人群的雙盲、隨機(jī)、對照研究顯示，觀察組患者給予西格列汀能夠控制患者的空腹和餐后血糖，平均降低1.7 mmol/L，2 h餐后血糖平均降低3.1 mmol/L[13]。一項針對1 050例2型糖尿病首次用藥患者的隨機(jī)、雙盲、對照研究顯示，納入研究的患者分別給予西格列汀(100 mg/d)或者二甲雙胍(2 000 mg/d)治療24周，結(jié)果顯示，兩組患者HbA1c下降幅度分別為0.42%和0.55%，控制達(dá)標(biāo)率分別為68%和77%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[14]。另一項針對1 035例2型糖尿病患者的研究顯示，觀察組在給予二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用西格列汀(100 mg/d)或者格列美脲(6 mg/d)進(jìn)行治療，8個月后，兩組患者HbA1c降低水平與基線水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。

目前對2型糖尿病患者多采取藥物治療，將患者血糖控制在接近正常人水平，維持較低水平血糖可以減少或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程，提高患者生存質(zhì)量，但較低的血糖也存在一定的風(fēng)險[16-17]。由治療引起的嚴(yán)重藥源性低血糖事件或心血管事件帶來的危險性比長期維持血糖在正常范圍更大，因此，平穩(wěn)血糖和降低血糖時應(yīng)格外重視[18]。DPP-4抑制劑是葡萄糖依賴性降糖藥，無低血糖現(xiàn)象。肥胖、超重增加患者出現(xiàn)心血管疾病的風(fēng)險，使用DPP-4抑制進(jìn)行治療時，患者體重未出現(xiàn)明顯的增加或降低，說明該藥對體重的影響不大，效果明顯優(yōu)于使用磺脲類和噻唑烷二酮類藥物[19]。一項Meta分析證實(shí)，維格列汀和西格列汀并不增加患者的體重指數(shù)[20]。一項包含16 492例患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅳ期臨床研究結(jié)果顯示，沙格列汀可以顯著改善糖尿病患者的血糖控制情況，減輕糖尿病患者微量白蛋白尿癥狀，同其他抗糖尿病藥物一樣，該藥雖然增加糖尿病患者低血糖風(fēng)險，但不增加因低血糖住院的風(fēng)險[21]。

4 DPP-4抑制劑面臨的問題

4.1 選擇性 對目前已經(jīng)上市的DPP-4抑制劑類藥物的臨床研究表明，在使用DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的研究中，無論是使用單藥治療，還是與抗高血糖藥物聯(lián)合治療，其治療均顯示出良好的效果。但由于此類藥物的研究時間不足，因此有些問題仍未得到解決。隨著對DPP家族研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)了具有DPP-4類似活性的酶家族，這一重大發(fā)現(xiàn)給抑制劑的選擇帶來新的問題，這些酶主要包括纖維細(xì)胞活性蛋白(FAP)、DPP-2、DPP-8和DPP-9，目前對這些酶的生理功能及其作用尚未十分清楚。因此，DPP-4抑制劑應(yīng)具備很高的特異性，否則在治療過程中會出現(xiàn)很多不良反應(yīng)。在臨床試驗中，此類問題將被系統(tǒng)總結(jié)分類以及探索。

4.2 長效性 DPP-4廣泛分布于體內(nèi)，其抑制劑可能對其他底物功能造成影響。研究者在早期提出假設(shè)：設(shè)計藥物半衰期比較短的藥物減少DPP-4抑制劑在使用過程出現(xiàn)的不良反應(yīng)[22]。DPP-4抑制劑需要較長的作用時間以便用于降低餐后血糖，同時也需要較短的作用時間以使其他底物恢復(fù)正常功能。臨床試驗數(shù)據(jù)表明其趨勢相反，長效DPP-4抑制劑具有更好的臨床療效[23]。

4.3 安全性和耐受性 目前已經(jīng)上市的DPP-4抑制劑具有良好的安全性和耐受性，但由于臨床研究的時間不足，因此提供支持的數(shù)據(jù)并不能全面達(dá)到要求。無論是選擇單藥治療或是聯(lián)合治療，患者發(fā)生低血糖的幾率均較低，可能與DPP-4抑制劑通過葡萄糖依賴方式作用于胰島B細(xì)胞，從而保護(hù)GLP-1不被降解滅活，增加胰島素的生物合成和分泌有關(guān)[24]。2型糖尿病患者治療過程普遍出現(xiàn)超重現(xiàn)象，DPP-4抑制劑治療2型糖尿病患者優(yōu)于其他藥物，其治療過程不增加患者的體重[25]。DPP-4抑制劑在臨床應(yīng)用中也表現(xiàn)出較高的安全性，大部分患者只出現(xiàn)輕微的藥物不良反應(yīng)，如腹瀉、上呼吸道感染等[26]。有研究評估了沙格列汀用于具有心血管病史或心血管病高危因素的2型糖尿病患者的安全性，結(jié)果顯示，沙格列汀增加了患者的因心衰住院的風(fēng)險(3.9% vs.2.8%，HR=1.27，P=0.007)，且既往心衰病史、高BNP水平、腎功能不全的患者的風(fēng)險更高[21]。還有研究發(fā)現(xiàn)，沙格列汀不會增加胰腺炎和胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險[27]。

5 結(jié)語

糖尿病是一種常見疾病，給患者的生活帶來很大的影響，其并發(fā)癥可達(dá)上百種，現(xiàn)已成為對人類健康造成危害較大的主要疾病之一，DPP-4抑制劑的應(yīng)用給2型糖尿病的治療帶來新的希望。隨著對2型糖尿病發(fā)病機(jī)理的不斷認(rèn)識，研發(fā)新的具有較高選擇性、安全性、耐受性、長效性且更加完善的藥物[28-29]，能夠更充分地治療糖尿病，為患者帶來健康和希望。

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Research progress of DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus and its clinical application

LIU Qiong,HE Cui-ying,WEI Jia-fen*

(Shanghai City Industrial Zone Jiading Community Health Service Center,Shanghai 201815,China)

DPP-4 inhibitor is a new drug in the treatment of type 2 diabetes.Compared with traditional antidiabetic drugs,DPP-4 inhibitors have better curative effect on reducing blood sugar in patients with type 2 diabetes,and reduce the risk of hypoglycemia with good safety and tolerability.In this paper,we review the chemical properties,physical function,clinical research and the problems to be solved of DPP-4 inhibitors,explore and prospect its research progress and clinical application.

DPP-4 inhibitor; Type 2 diabetes; Blood glucose; Progress; Clinical application

2014-11-16

上海市嘉定工業(yè)區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 201815

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201507027