來氟米特治療狼瘡性腎炎的臨床療效與安全性*

張彥芬 李濤 郭永力 高燕

(1. 秦皇島市第一醫院腎內科， 河北 秦皇島 066000； 2.河北大學附屬醫院腎內科， 河北 保定 071000)

來氟米特治療狼瘡性腎炎的臨床療效與安全性*

張彥芬1李濤1郭永力1高燕2

(1. 秦皇島市第一醫院腎內科， 河北 秦皇島 066000； 2.河北大學附屬醫院腎內科， 河北 保定 071000)

目的 觀察新型免疫抑制劑來氟米特治療狼瘡性腎炎(LN)的臨床療效。方法 選取我科2011年1月～2014年1月經腎穿刺病理活檢證實為LN的患者40例，隨機分為實驗組和對照組各20例，實驗組予來氟米特治療，對照組予靜脈滴注環磷酰胺治療。對比兩組患者治療前后的24小時尿蛋白、血肌酐、血白蛋白、補體水平、ANA、ds-DNA、 系統性紅斑狼瘡活動指數(SLEDAI)和病理腎組織活動性指數(AI)、慢性指數(CI)；對比兩組患者治療3個月后的臨床療效。結果 兩組患者治療1、3個月后的24小時尿蛋白、血肌酐顯著低于前一時間點，血白蛋白、C3、C4水平顯著高于前一時間點(均P<0.05)；實驗組治療1、3個月后的24小時尿蛋白、血肌酐顯著低于同期對照組，血白蛋白、C3、C4水平顯著高于同期對照組(均P<0.05)。兩組患者治療1、3個月后的ANA、ds-DNA和SLEDAI及AI、CI均顯著低于治療前(均P<0.05)；實驗組治療1、3個月后的ANA、ds-DNA和SLEDAI及AI、CI均顯著低于對照組(均P<0.05)，顯示實驗組的臨床療效顯著優于對照組(χ2=3.9683，P=0.0464<0.05)。結論 來氟米特治療狼瘡性腎炎相比于傳統的環磷酰胺治療，可有效控制疾病的活動性，同時不良反應較少，值得臨床推廣使用。

來氟米特； 狼瘡性腎炎； 臨床療效； 病理療效

狼瘡性腎炎(lupus erythematosis，LN)是由系統性紅斑狼瘡((systemic lupus erythematosis，SLE)所繼發的腎臟損害，患者會出現腎病綜合征、慢性腎小球腎炎等臨床癥狀[1]。環磷酰胺是臨床治療LN的常規用藥，是一種烷化劑，屬于細胞周期非特異性藥物，可以緩解患者病情進一步惡化，但遠期治療效果不顯著。來氟米特是一種新型免疫抑制劑，可以有效延緩腎組織纖維化進展，改善尿蛋白、血肌酐、血白蛋白水平，保護腎臟功能[2]。本文以2011年1月～2014年1月我院收治的40例狼瘡性腎炎患者為研究對象，分析了新型免疫抑制劑來氟米特的臨床治療效果及應用價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將40例經腎臟穿刺病理活檢證實為LN的患者隨機分為實驗組和對照組各20例，所有患者均符合以下診斷標準：①美國風濕病協會1982年制訂的SLE診斷標準[3]。②狼瘡疾病活動指數(SLEDAI)≥8。③24h尿蛋白定量≥1g。④腎穿刺病理證實為增殖型LN，AI≥4。⑤試驗前3個月內未使用包括環磷酰胺在內的任何一種免疫抑制劑[1]。同時排除：①合并狼瘡危象、狼瘡腦病等重癥狼瘡患者。②合并嚴重感染患者。③合并嚴重心、肝、肺、腎疾病或造血系統疾病患者。④妊娠及哺乳期患者。⑤對實驗所有藥物過敏患者。所有患者對本次試驗均簽署知情同意書，并經我院倫理委員會批準。實驗組中男4例，女16例，年齡17～45歲，平均(30.1±7.2)歲；病程3個月～6年，平均(7.2±0.9)個月；初次腎活檢病理類型：Ⅱ型3例，Ⅲ型2例，Ⅳ型11例，Ⅴ型4例。對照組中男5例，女15例，年齡18～47歲，平均(31.2±6.9)歲；病程1個月～7年，平均(7.5±0.5)個月；初次腎活檢病理類型：Ⅱ型2例，Ⅲ型3例，Ⅳ型12例，Ⅴ型3例。兩組患者一般情況無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者予靜脈滴注環磷酰胺(國藥準字H32026196，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)0.5g/次，2次/d。實驗組患者口服來氟米特片(國藥準字H20000550，蘇州長征-欣凱制藥有限公司)10mg/次，2次/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 實驗室指標 所有患者均在治療前、治療1、3個月后測定其24小時尿蛋白、血肌酐、血白蛋白、補體水平、ANA和ds-DNA。其中ANA采用間接免疫熒光法，ds-DNA抗體采用放免法，補體C3、C4采用免疫比濁法測定。

1.3.2 SLEDAI評分 所有患者均在治療前和治療3個月后采用1992年SLE預后研討會頒布的標準進行評分[2]。

1.3.3 腎臟病理指標 所有患者均在治療3個月后，在B超引導下，采用全自動True Care 16G/18G活檢針進行經皮腎穿刺活檢術，進行光鏡、電鏡及免疫熒光染色檢查。采用Austin半定量法評價腎組織活動性指數(AI)和慢性指數(CI)。

1.4 療效評價標準 完全緩解：24h尿蛋白定量<0.3g，血清白蛋白及血清肌酐正常。部分緩解：患者符合下述條件中的任何1條：①Scr130～260μmol/L,治療后Scr水平下降至<130μmol/L。②Scr>260μmol/L，治療后Scr水平下降≥50%。③腎功能保持穩定，患者24h尿蛋白下降幅度>50%至3.0g以下，且血清白蛋白≥30g/L；無效：患者符合下述條件中的任何1條：①Scr 30～260μmol/L，治療后Scr水平≥130μmol/L。②Scr>260μmol/L，治療后Scr水平下降<50%。③24 h尿蛋白持續≥3g，血清白蛋白<30g/L[3]。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后24h尿蛋白、血肌酐、血白蛋白及補體水平對比 兩組患者治療1、3個月后的24h尿蛋白、血肌酐顯著低于前一時間節點，血白蛋白、C3、C4水平顯著高于前一時間節點(均P<0.05)；實驗組治療1、3個月后的24h尿蛋白、血肌酐顯著低于同期對照組，血白蛋白、C3、C4水平顯著高于同期對照組(均P<0.05，見表1。

2.2 兩組患者治療前后ANA、ds-DNA、SLEDAI和病理AI、CI對比 兩組患者治療1、3個月后的ANA、ds-DNA顯著低于治療前，治療3個月后的SLEDAI和病理AI、CI顯著低于治療前(均P<0.05)；實驗組治療1、3個月后的ANA、ds-DNA顯著低于對照組，治療3個月后的SLEDAI和病理AI、CI顯著低于對照組(均P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者的臨床療效對比 實驗組的臨床療效顯著優于對照組(χ2=3.9683，P=0.0464<0.05)，見表3。

2.4 不良反應 實驗組治療期間3例患者出現輕度胃腸反應，對照組治療期間3例出現白細胞水平下降，2例谷丙轉氨酶輕度升高，均予以對癥處理后恢復正常。

表1 兩組患者治療前后24h尿蛋白、血肌酐、血白蛋白及補體水平對比

注：與組內前一時間點相比，①P<0.05；與同期對照組相比，②P<0.05

表2 兩組患者治療前后ANA、ds-DNA、SLEDAI和病理AI、CI對比

注：與組內前一時間節點相比，①P<0.05，與同期對照組相比，②P<0.05；與組內治療前相比，③P<0.05

表3 兩組患者臨床療效對比[n(×10-2)]

3 討論

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種全身性自身免疫性結締組織疾病，患者通過機體內部抗原與抗體相結合而形成免疫復合物沉積，導致腎、肺、心等多種內臟器官損傷。狼瘡性腎炎(LN)是系統性紅斑狼瘡最為常見的臨床表現，是一種免疫復合物介導性腎炎[5]。患者會出現從無癥狀性蛋白尿至急性腎炎的各種臨床特征，嚴重影響患者的生命健康[5]。環磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)是一種細胞毒類藥物，可以有效穩定LN患者的病情進一步惡化，但長期使用則會引發肝腎毒性、骨髓抑制及消化道潰瘍等副作用[6，7]。本研究回顧性分析了40例狼瘡性腎炎患者的臨床資料，分別對比來氟米特與環磷酰胺兩種治療方法的治療效果及應用價值，同時分析了兩種治療方法的臨床治療特征。結果顯示，實驗組患者的臨床治療總有效率(95%)顯著性高于對照組(45%)，差異有統計學意義(P<0.05)。

來氟米特(Leflunomide,LEF)是一種嘧啶合成抑制藥，是新型的免疫抑制劑[8]?；颊呖诜﨤EF后經肝臟與腸壁細胞微粒體迅速轉化成為活性代謝產物，在機體內部發揮有效作用[9]。LEF通過抑制DNA合成，促進嘧啶合成二氫乳酸脫氫酶活性而抑制嘧啶核苷酸的合成，抑制酪氨酸磷酸化，抑制IL-2基因的啟動轉錄，有效阻止活化淋巴細胞的增生以及細胞周期進展，從而抑制體液及細胞免疫反應，減少抗體生成[10]。LEF也是一種有效的各種炎癥刺激誘導的NF-KB激活抑制劑，有效抑制炎癥與免疫活性，通過抑制TH1效應細胞的活化，調節TH1淋巴細胞向TH2分化而產生對T淋巴細胞增殖的抑制作用[11，12]。LEF可以減輕組織炎性細胞浸潤，減少血清與尿中TNF-a、IL-6細胞因子產生，降低LN尿蛋白、血肌酐、血白蛋白水平，降低抗dsDNA抗體陽性率，提高補體C3與C4水平，控制LN的病情活動，防止復發，且副作用少，有效提高臨床治療效率[13，14]。本研究結果顯示，實驗組患者接受治療后1、3個月后的24小時尿蛋白、血肌酐水平顯著低于同期對照組，血白蛋白、C3、C4水平顯著高于同期對照組(均P<0.05)。實驗組患者接受3個月治療后的ANA、ds-DNA、SLEDAI和病理AI、CI顯著低于對照組(均P<0.05)。這表明狼瘡性腎炎的臨床治療中來氟米特的治療效果顯著性高于環磷酰胺，具有更高的臨床應用價值，這一結果和相關文獻報道相一致[15]。因此，我們認為，臨床上對于狼瘡性腎炎患者的治療，建議采用來氟米特，以緩解患者的臨床癥狀，提高疾病的治療效率。

4 結論

來氟米特治療狼瘡性腎炎具有顯著的臨床療效，可改善尿蛋白和血肌酐水平，提高機體免疫力，控制LN病情活動，減少不良反應的發生率，其安全性較高，值得在臨床中進一步推廣使用。

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Clinical and pathological efficacy of leflunomide treatment for lupus nephritis

ZHANG Yanfen, LI Tao, GUO Yongli,etal

(1.DepartmentofUrology,QinhuangdaoFirstHospital,Qinhuangdao066000,Hebei;2.DepartmentofUrology,TheAffiliatedHospitalofHebeiUniversity,Baoding071000,Hebei)

Objective To observe the clinical and pathological efficacy in new immunosuppressant leflunomide for lupus nephritis (LN). Methods 40 patients with LN with kidney puncture biopsy confirmed were randomly divided into experimental and control groups. The experimental group was given leflunomide treatment and control group received intravenous cyclophosphamide. 24 hours urine protein, serum creatinine, serum albumin, complement levels, ANA, ds-DNA, systemic lupus erythematosus activity index (SLEDAI) and renal tissue pathology activity index (AI), chronic Index (CI) were compared before and after comparison in two groups of patients. The clinical efficacy after three months in the two groups of patients was also compared.Results The 24-hour urine protein serum creatinine one and three months later in two groups of patients were significantly lower than the previous time, serum albumin, C3, C4 levels were significantly higher than the previous time (P<0.05). The 24 hours urine protein and serum creatinine in the experimental group one month, three months later was significantly lower than the same period in the control group, serum albumin, C3, C4 levels were significantly higher than the control group (P<0.05). ANA and ds-DNA in two groups of patients one month, three months later was significantly lower than before treatment. SLEDAI and pathological AI, CI 3 months later, was significantly lower than before treatment(P<0.05). ANA and ds-DNA in the experimental group one month, three months later was significantly lower than the control group. SLEDAI and pathological AI, CI 3 months later, was significantly lower than the control group (P<0.05).The clinical efficacy of the experimental group was significantly better than the control group (χ2=3.9683,P=0.0464<0.05). Conclusion Compared to traditional cyclophosphamide treatment, leflunomide treatment for lupus nephritis can effectively control the disease activity, with fewer adverse reactions, which is worthy of widespread use.

Leflunomide; Lupus nephritis; Clinical efficacy; Pathological effect

河北省醫學適用技術跟蹤項目(GL201311)

李濤,Tel:13171725905

R 593.24+2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.019

2014-10-21； 編輯： 母存培)