類風濕關節炎并發心血管疾病研究進展

趙凌杰 常文靜 蔡 輝

類風濕關節炎并發心血管疾病研究進展

趙凌杰 常文靜 蔡 輝

類風濕關節炎；心血管疾??；危險因素；管理；治療；發病機制

類風濕關節炎(RA)是一種累及外周關節為主的系統性炎癥性自身免疫性疾病，長期以來RA并發心血管疾病尚未引起足夠的重視。RA與心血管疾病的免疫基礎有相似之處。循環急性時相反應物C反應蛋白在RA患者中顯著升高，同時也是一般人群心臟疾病的危險標志物。了解RA患者并發心臟疾病的發病機制，如免疫異常和慢性炎癥，可能有助于研究RA并發心臟疾病新的靶向治療。本文對RA并發心血管疾病的危險因素、管理、治療和發病機制等綜述如下。

1 RA并發心血管疾病的流行病學

與一般人群相比，RA患者并發冠狀動脈疾病風險增加1.5～2.0倍[1,2]，與病程相似的糖尿病患者并發心血管風險相似。這種冠狀動脈疾病風險的增加是明顯的，甚至在RA臨床識別之前與非RA患者相比，RA患者在診斷時心肌梗死的風險增加超過3倍[2]。歐洲抗風濕聯盟(EULAR)建議RA患者在傳統心血管風險評分基礎上乘以1.5來反映其心臟疾病風險的增加[3]。

RA患者患心力衰竭的風險較正常人群增加2倍[4]，這種風險的增加在類風濕因子陽性的患者比在血清陰性的患者中更為常見。RA患者往往缺乏心力衰竭典型的體征、癥狀、積極的管理，并且預后不佳。重要的是，RA患者并發心力衰竭通常射血分數正常(大于50%)而冠狀動脈疾病臨床癥狀不典型。但RA患者發生心肌梗死后并發心力衰竭的可能性較低。這些研究結果表明，RA患者更易患舒張功能障礙引起的心力衰竭，這可能與全身炎癥反應有關。

RA對非心血管疾病風險的影響目前仍不清楚。一些報道指出RA并發腦血管疾病增加[5]，而另一些報道則無明顯增加[6]。RA患者患顯性和隱性周圍血管疾病增加，且與疾病的嚴重程度，尤其是關節外的全身性表現相關。另外，與一般人群相比，RA患者患靜脈血栓栓塞風險增加2～3倍[6,7]。

2 RA患心血管疾病的危險因素

RA患者具有不同的患心血管疾病危險因素，如與一般人群相比，吸煙和血脂變化更為常見。RA血脂改變的特點是在高滴度炎癥時期，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇降低，而高密度脂蛋白膽固醇降低更顯著，致動脈粥樣硬化指數(總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇)增加，因此，RA患者血脂水平及全身炎癥反應程度與RA患心血管風險增加呈負相關[8]。炎癥反應也可改變脂蛋白結構和功能；血清淀粉樣蛋白通過增加高密度脂蛋白膽固醇和降低載脂蛋白A-I而改變高密度脂蛋白的抗動脈粥樣硬化作用。

RA患者由于受炎癥或體力活動的受限，更易于出現低肌肉質量和低體質量指數，且RA低體質量與預后不佳相關。RA患者常常出現低體質量和高脂肪質量，更易于出現心臟疾病。RA腹部脂肪與胰島素抵抗、高血壓、代謝綜合征和高滴度炎癥負荷相關。

RA患者高血壓發病率明顯增加，高血壓在RA患者中常常未被診斷和治療。炎癥和藥物治療可能使RA高血壓病情惡化。

RA患者患心血管疾病風險增加與炎癥標記物升高有關，包括C反應蛋白、血沉、類風濕因子、抗環瓜氨酸蛋白抗體、RA活動性或嚴重程度。類風濕因子和抗核抗體均與心臟疾病和整體病死率相關[9]。

3 RA治療對RA患心血管疾病風險的影響

糖皮質激素已廣泛應用于控制RA急性疼痛和炎癥相關的疾病復發。但糖皮質激素可加重高血壓、血脂異常、糖耐量異常、胰島素抵抗和腹型肥胖等，這些危險因素均可促進心血管疾病的發生和發展。口服≥7.5 mg/d強的松劑量可增加心血管疾病和各種原因的病死率。以人口為基礎的列隊研究顯示，使用高累積量糖皮質激素的RA患者主要心血管事件的發生率增加[10]。糖皮質激素在治療高活動性RA時，起到一個短暫的“橋梁”作用，在沒有糖尿病和高血壓的患者中盡可能低劑量地口服或肌注或關節內注射，心血管效益/風險比可能是正面的。但在使用前和治療期間應定期監測血壓和血糖水平。

非甾體抗炎藥(NSAIDs)對患心血管病風險的關注始于選擇性環氧合酶-2抑制劑的研究。NSAIDs能增加患心血管病風險，特別是心肌梗死的風險。NSAIDs，尤其是環氧合酶-2抑制劑，對心血管病的影響頗有爭議。NSAIDs的薈萃分析顯示，大量使用NSAIDs包括COX-2抑制劑會增加患心血管病風險，但這一風險的增加與使用劑量或使用時間長短是否相關仍不明確[11]。但最近一項研究顯示昔布類藥物并沒有增加炎性多關節炎患者的心血管病死率[12]。另外，一項網絡薈萃分析7種NSAIDs，其中包括4種昔布類藥物，結果顯示萘普生的心血管病風險是最低的，而其余6種NSAIDs引發心血管病風險相似[13]。總之，RA患者應用NSAIDs時應評估其引發心血管病風險。

甲氨蝶呤一直是RA治療的基石，能促進膽固醇逆向運輸，抑制泡沫細胞形成，從而減少引發心血管病風險。最近一項薈萃分析顯示，甲氨蝶呤能減少21%的心血管事件發生[14]。但也發現使用甲氨蝶呤能導致高同型半胱氨酸血癥，這可能與消耗葉酸水平相關，因此，建議RA患者補充葉酸。另有研究顯示，柳氮磺胺吡啶和來氟米特能減少RA患心血管病風險[15,16]。羥氯喹能改善RA患者的血脂、降低進展為糖尿病的風險以及具有抗血栓等作用。而來氟米特和環孢素可誘發高血壓，因此，對伴有高血壓患者不是首要的選擇。

腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑已廣泛應用于一般治療方法不能有效控制疾病的RA患者。在美國30%～40%的RA患者接受TNF抑制劑單獨治療或與其他藥物聯合治療。TNF抑制劑能減少RA患心血管事件的風險[17]。這與TNF抑制劑能改善一些心血管危險因素有關，如胰島素抵抗、高密度脂蛋白膽固醇和內皮功能等。IL-6抑制劑托珠單抗能改善內皮功能，卻增加低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇之比值及總的高密度脂蛋白膽固醇，但目前沒有關于托珠單抗對心血管終點事件影響的研究。

4 RA心血管疾病的發病機制

6 RA患心血管病風險的管理

EULAR建議，當RA患者存在以下3種情況中的2種時，應將風險評分乘以1.5：病程超過10年；類風濕因子和/或抗環瓜氨酸肽抗體陽性；存在關節外表現[3]。另外，EULAR還建議RA患者存在以下傳統危險因素時應立即給予治療，并每年監測：吸煙、低體力活動、口服避孕藥、接受激素治療、有心血管事件家族史、高血壓、血脂異常和胰島素抵抗[3]。

RA患者患心血管病風險的管理第一步是生活方式的調整，其中關鍵是戒煙和體力活動。有氧運動訓練和抗阻運動訓練已被證明可有效提高RA患者整體幸福感、增加肌肉質量損失、改善生理功能、降低心血管風險，并將運動訓練成為日常護理的一部分。第二步是確定患心血管病風險的狀況，至少包括血壓和血脂譜的評估。但有研究發現只有55%的RA患者測定血脂水平[23]。與初級保健醫生相比，風濕科醫師很少能識別和治療心血管病危險因素。心絞痛還可能未被診斷，風濕科醫師由于把胸部疼痛的原因歸因于RA而心絞痛可能未被診斷，從而導致轉至心臟科的可能性較小。RA患急性心肌梗死接受再灌注治療和β-受體阻滯劑、降脂藥的二級預防的可能性也較小。

7 RA患心血管疾病的治療

風濕病患者參加一級或二級預防的大型臨床試驗較少。雖然常用的心血管療法被認為在RA患者中有效，但其作用幾乎沒有直接的證據。

他汀類藥物(羥甲基輔酶A還原酶抑制劑)能減輕血管炎癥，并對RA治療有效。與安慰劑相比，阿托伐他汀能緩解RA病情活動，提示他汀類藥物可直接減少炎癥[24]。有研究[25,26]顯示，阿托伐他汀能改善RA患者動脈僵硬度和血管內皮功能障礙。RA患者停用他汀類藥物≥3個月，每月急性心肌梗死的風險增加2%[27]。但值得注意的是，他汀類藥物可能損害利妥昔單抗的藥效，因此，藥物之間的相互作用在臨床應用中需要考慮。

在20世紀70年代前，阿司匹林一直是治療RA的重要藥物。阿司匹林一直也是預防原發性和繼發性心臟疾病的有效藥物，但很少用于風濕性疾病的研究。但阿司匹林用于心臟疾病預防的劑量遠遠低于RA的治療劑量。長期服用非甾體抗炎藥和糖皮質激素的RA患者使用阿司匹林應注意消化道出血的風險。

8 結論

心血管病變是RA患者常見的臨床表現，其中全身性炎癥對血管的直接和間接作用起著重要的作用。風濕科醫師、心內科醫師和初級保健醫師應共同為RA患者制定合適的心血管病風險管理方案。嚴格控制RA患者全身性炎癥可能減少心血管病發生的風險。應及時評估RA患者冠狀動脈疾病的臨床癥狀，并及時轉至心血管專家給予合適的評估和治療。

改變病情藥物(如甲氨蝶呤和腫瘤壞死因子抑制劑)可有效控制RA炎癥，并降低心血管風險。相比之下，糖皮質激素由于增加代謝的不良影響而增加心血管病危險因素。他汀類藥物可能有效減少RA者心血管病風險，但這幾乎沒有有力證據支持。RA和心臟疾病相似的途徑可能是靶向治療，如T細胞定向療法或抗細胞因子(白細胞介素-1、白細胞介素-6等)。而抗IL-1β單克隆抗體canakinumab已用于心臟疾病治療的研究。這些研究將為心臟疾病的病理生理和治療提供新的有價值依據。

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(2014-08-22 收稿 2014-12-10 修回)

210002 江蘇南京 南京軍區南京總醫院中西醫結合科

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.02.037