抑郁癥的腦網絡失調：來自圖論分析的證據*

劉 威 李海江 邱 江

(認知與人格教育部重點實驗室(西南大學); 西南大學心理學部, 重慶 400715)

1 引言

抑郁癥(Major Depression Disorder)是最為常見的精神障礙之一, 其終生患病率高達16%(Kessler et al., 2003)。該疾病以情緒低落為主要特征, 伴隨反復而持久的傷感, 負罪感和無用感,具有很高的自殺率, 給家庭和社會造成沉重的負擔(Jia et al., 2010)。同時, 因其疾病特點從而對全球的醫療系統造成了巨大負擔。世界衛生組織在2002年把其列為消耗醫療資源的第四大疾病, 并且預測到2020年, 將會成為資源消耗的第二大疾病(Sartorius, 2001)。

近年來, 隨著以核磁共振成像(MRI)為主的腦成像技術的發展, 在抑郁癥病人身上發現了多個腦區的結構和功能異常。結構上：抑郁癥病人與正常控制組相比在MRI中表現出“邊緣-皮質”通路的損傷, 具體表現為抑郁癥病人在杏仁核,右側旁扣帶回具有更小的灰質體積(Sacher et al.,2012), 另有元分析發現通過右側頂葉區域的白質纖維完整性降低(Osoba et al., 2013); 靜息功能上：抑郁癥病人在左側海馬旁回, 右側小腦后葉,右側額中回表現出明顯的比率低頻振幅(Fractional Amplitude of Low-Frequency Fluctuation,fALFF)的下降(Liu et al., 2013),在左側枕中皮層,右側頂下小葉, 右側楔前葉表現出局部一致性(Regional Homogeneity, ReHo)的上升(Liang et al., 2013)。雖然傳統結構和功能研究發現了一些異常的腦區, 但是這些腦區結果往往分布廣泛,難以從整體上理解和探討抑郁癥病人的病理性特征。

人腦是一個相互連接的復雜系統, 以往抑郁癥研究的發現僅僅是情感障礙病理改變這一只“大象”的一部分(受疾病影響的部分腦網絡)(Hulshoff Pol & Bullmore, 2013)。近年來的研究表明, 人類大腦的結構和功能網絡符合復雜網絡模型(Chen, He, Rosa-Neto, Germann, & Evans, 2008;Salvador et al., 2005), 因此作為一個強大的復雜系統分析方法, 復雜網絡分析在臨床上被應用于探索精神類疾病患者在各種圖論分析指標上的異常(Menon, 2011)。

本文首先介紹了基于圖論的腦網絡分析的基本理論和方法, 其次總結近年來該方法在抑郁癥研究中取得的進展, 進而分析了現有研究中基本結果和潛在不足, 最后展望了未來可能的發展方向。

2 基于圖論的腦網絡分析

2.1 網絡的圖論描述

19世紀初期人類便意識到大腦系統是一個強大的復雜網絡(Swanson, 2012), 20世紀末期數學家們發現了復雜系統中無處不在的小世界屬性。所謂小世界屬性是復雜網絡的一種中間狀態, 是功能整合和功能分化的平衡狀態, 是高效的信息交換的最佳形態 (Watts & Strogatz, 1998)。近年來圖論分析提供了一個強大的工具來描述復雜系統,通過圖論, 復雜的大腦系統可以被抽象成簡單的幾何圖形表征, 即許多的節點以及節點之間的關系(Dai & He, 2014)。同時基于各類腦影像數據建構復雜腦網絡的方法也被提出(Hagmann et al.,2007; He, Chen, & Evans, 2007; Salvador et al.,2005)。但是證實腦網絡符合小世界模型僅僅是理解大腦結構組織和功能產生機制的第一步(Bullmore & Sporns, 2009), 因此越來越多的網絡定量分析指標被引入到腦網絡研究當中。

2.2 復雜腦網絡的構建

目前網絡分析主要運用的是大尺度腦網絡(Large-Scale Brain Network), 這時的節點主要是腦電圖的電極, 腦磁圖的通道, 通過大腦解剖或者功能模版定義的感興趣區(Region of Interest,ROI); 邊主要代表節點之間的功能或結構聯系(Cao, Shu, Cao, Wang, & He, 2014)。功能聯系定義為兩個節點信號強度的時間同步性, 結構聯系主要是感興趣之間的皮層厚度(或體積)跨被試的共變關系或者白質纖維連接情況。

2.3 腦網絡的拓撲描述

腦網絡拓撲指標主要包括網絡整體和節點屬性。整體屬性主要有：最短路徑長度(Short Path Length), 全局效率(Global Efficiency) (Latora &Marchiori, 2003), 聚類系數(Clustering Coefficient),模塊性(Modularity) (Newman, 2004), “小世界”(Small-World) (Humphries, Gurney, & Prescott,2006)。網絡彈性(Network Resilience) (Rubinov &Sporns, 2010)。節點描述主要通過節點中心度(Node Centrality)的指標來實現(Rubinov & Sporns,2010)。度(Degree)是最常用的中心度度量, “親密”中心度(Closeness Centrality)被定義為一個節點到全腦所有節點最短路徑長度平均數的倒數, 而介數中心度(Betweenness Centrality)是網絡中通過特定節點的最短路徑與最短路徑數量之和的比值,擁有高介數中心度的節點在網絡信息交換中起重要作用。上述指標的計算和生理意義已在他人綜述中作出了很好的描述和解釋(見2009年Bullmore和Sporns及2010年梁夏、王金輝和賀永(2010)的綜述文章), 本文不再贅述。

近來的腦網絡研究主要集中在大腦核心節點(Hub)和Rich Club的研究上。腦連接的網絡分析已發現數個大腦中的關鍵節點, 它們在多個復雜認知過程信息相互整合中起重要作用(Van den Heuvel & Sporns, 2013)。多個研究結果顯示：腹側和背側楔前葉, 扣帶回的前部和后部, 腹正中額葉和頂葉下部在功能網絡信息傳遞中起重要作用(Buckner et al., 2009; Cole, Pathak, & Schneider,2010; Zuo et al., 2012), 這些節點的空間分布很大程度上與默認網絡重合(Greicius, Krasnow, Reiss,& Menon, 2003)。默認網絡(Default Mode Network,DMN)是一個大尺度的腦網絡, 包括內側前額葉,楔前葉, 內側, 外側, 下部頂葉區域, 在任務狀態下會持續負激活(Andrews-Hanna, Reidler, Sepulcre,Poulin, & Buckner, 2010), 其功能失調與多種精神障礙有密切關系(Broyd et al., 2009)。而Hub區域的異常被認為與神經或精神疾病中的行為異常,認知受損有關(Bassett & Bullmore, 2009), 且在阿茲海默病和精神分裂癥中得到證明(Fornito,Zalesky, Pantelis, & Bullmore, 2012; Seeley,Crawford, Zhou, Miller, & Greicius, 2009), 而在抑郁癥中的研究還有待進行。此外, 關鍵節點有其重要的特性：Rich Club。在人腦網絡中, 關鍵的節點總是傾向于相互之間建立更多聯系, 即關鍵節點之間的信息交換遠多于關鍵節點與非關鍵節點之間, 這一特性甚至存在于30周的早產嬰兒中(Ball et al., 2014; Van den Heuvel & Sporns, 2011)。精神分裂癥病人被證實Rich Club特性受損(加權Rich Club系數(Weighted Rich Club Coefficient)-Φw(k)的下降), 即大腦關鍵節點之間的連接相較正常人更為稀疏(Van den Heuvel et al., 2013)。抑郁癥病人的Rich Club屬性是否改變也是值得研究的問題。

3 抑郁癥病人腦網絡拓撲屬性研究現狀

3.1 基于拓撲屬性對比研究

復雜腦網絡分析早期的基本思路是找出抑郁癥病人和健康控制組之間拓撲屬性的差異。Leistedt等人2009年率先使用腦電圖的數據構建了抑郁癥病人在睡眠情況下的復雜腦網絡(Leistedt et al., 2009)。該研究發現相比于控制組,抑郁癥病人的腦網絡最短路徑長度顯著降低, 即網絡在進行較長距離的信息傳遞時效率降低, 速度減慢, 而聚類系數無明顯改變。該研究第一次用圖論的方式證實了抑郁癥病人神經腦網絡的異常。隨后另有研究者利用靜息態腦網絡的數據構建了抑郁癥病人的復雜腦網絡, 進行了更加精細的分析(Zhang et al., 2011)。結果表明抑郁癥病人和正常控制組的腦功能網絡都表現出小世界屬性,即功能的整合和分化達到了一定的平衡。但抑郁癥病人的路徑長度顯著降低, 全局效率異常升高,整體網絡偏向于隨機網絡。此外, 抑郁癥病人在尾狀核以及許多默認網絡的節點(海馬皮層, 頂下皮層, 額中皮層)表現出節點中心度的增加, 即這些節點與其他節點之間功能同步性相比于正常控制組異常升高, 而在枕葉, 顳葉表現出節點中心度的下降。更重要的是左側海馬的節點中心度與病程, 疾病嚴重程度呈顯著負相關, 左尾狀核的度中心度和疾病嚴重程度顯著負相關, 顯示了該指標對于抑郁癥疾病程度的敏感性。然而, 也有研究并未在路徑長度, 聚類系數和小世界屬性上發現抑郁組和正常控制組之間的明顯差異(Lord,Horn, Breakspear, & Walter, 2012)。作者認為兩個研究人種的不同, 用藥的不同, 抑郁程度的不同是導致不同結果的主要原因。該研究同時為抑郁癥病人的復雜腦網絡研究提供了一條思路：引入了支持向量機(Support Vector Machine), 利用腦網絡指標對兩組人群進行分類。利用兩個網絡指標即可在90%的正確率水平上進行模式識別, 對個體疾病與否做出預測。以往研究一般是采用靜息狀態下大腦活動數據構建腦網絡, 但是靜息狀態下腦活動生理意義不是非常明確, 加之功能網絡中的節點連接是基于算法的功能同步性, 而非有明確物質基礎的結構關系, 所以最新的兩個研究分別探索了抑郁癥病人在基于灰質體積的和基于彌散張量成像(Diffusion Tensor Imaging)的結構網絡上異常(Korgaonkar, Fornito,Williams, &Grieve, 2014; Singh et al., 2013)。灰質體積網絡對比發現：抑郁癥病人表現出聚類系數的顯著下降,并且在額中回和顳中回擁有更少的關鍵節點(Hub)。此外在抑郁癥病人中還發現較廣泛的節點屬性異常, 比如在左緣上回, 右直回的節點具有更大的度, 在右側杏仁核和左側眶額中回有更高的介數中心度; 彌散張量網絡對比發現：盡管在傳統的網絡拓撲屬性上未發現組間差異, 但抑郁癥病人在兩個獨立的子網絡上表現出更弱的結構連接：第一個網絡主要包括默認網絡的節點而第二個包括前額葉, 丘腦和尾狀核等與情緒和認知加工密切相關的環路。該結果表明：抑郁癥主要影響的是默認網絡及情緒加工環路中的白質纖維連接, 從而影響自我意識和情緒加工的認知功能。

3.2 基于拓撲屬性的特殊年齡抑郁癥病人研究

部分抑郁癥腦網絡研究粗糙的把所有年齡階段的抑郁癥病人歸為一類, 而未考慮抑郁癥亞型的特殊性, 可能是產生不一致結果的原因之一,同時青少年抑郁和老年抑郁由于其患病者的年齡特點, 有獨特的研究價值：青少年抑郁是研究抑郁癥自然發病的良好模型(Cullen et al., 2009), 老年抑郁由于其特殊的流行病學特點和心理社會影響因素, 是從心理層面探求抑郁機制的窗口之一(Alexopoulos, 2005), 所以研究者們利用圖論的方法對這兩種較特殊的抑郁形式進行了探究。

有研究對比了青少年抑郁癥患者和健康控制組的腦網絡拓撲屬性差異(Jin et al., 2011)。結果顯示：青少年抑郁癥病人的小世界屬性雖然存在,但受其疾病的影響, 在和健康控制相比時表現出較低的聚類系數和較高的路徑長度。從局部指標來看, 前扣帶回, 背外側前額葉, 額葉中前部和杏仁核的節點度上升, 其中杏仁核的度與疾病病程顯著正相關。研究發現老年抑郁癥病人的腦網絡小世界屬性依然存在, 但是表現出了更高的聚類系數和路徑長度, 而全局效率顯著降低。更重要的是, 通過計算機模擬, 隨機攻擊腦網絡節點以后, 老年抑郁癥病人腦網絡的抗攻擊性更弱。而從局部節點拓撲屬性來看, 受疾病影響的區域主要在邊緣系統和默認網絡(Ajilore et al., 2014)。

3.3 基于拓撲屬性問題導向研究

單純的對照研究僅能發現抑郁癥病人的腦網絡異常, 但是其結果對抑郁癥相關臨床問題理解意義不大, 利用拓撲網絡指標, 研究者們在抑郁癥發病, 發展和復發過程中關鍵因素這些較關鍵的臨床問題的神經機制也取得了一些進展。最新研究利用復雜腦網絡這一工具對抑郁癥復發的神經機制進行了研究(Meng et al., 2014)。結果表明：抑郁癥病人背側紋狀體、額下、眶額皮層、枕葉和軀體運動皮層的節點效率, 中心度明顯異常。其中額下皮層的節點度和當前抑郁狀態顯著負相關, 更重要的是右側殼核的網絡拓撲和復發次數正顯著相關。具體說來：隨著病人發病次數的增多, 右側殼核在信息交換中的效率異常升高; 右側伏隔核與更多的腦區建立起功能連接。另外,早期生活壓力是包括抑郁癥在內的多種精神疾病的高危因素(Kilpatrick et al., 2003), 是研究抑郁癥發病機理的重要切入點。有研究構建了有早期生活壓力的成年抑郁癥病人, 有早期生活壓力但未患抑郁癥的成年健康被試和無早期生活壓力的成年健康被試三組人群的情緒網絡, 進而對于調控, 適應早期生活壓力的神經機制進行了研究(Cisler et al., 2013)。有早期生活壓力, 但是未患抑郁癥的人群表現出較低的右腹側前額葉皮層度和介數中心度, 但是其聚類系數較高; 背側前扣帶聚類系數和節點效率較低。有早期生活壓力而成年患抑郁癥的人群左側伏隔核度增高, 左側杏仁核效率降低但介數中心度增高, 左背外側前額葉介數中心度降低, 且這一指標和早期生活壓力的嚴重程度呈負相關。另有國內研究專門探討了童年忽視這一早期生活壓力對抑郁癥病人腦網絡的影響(Wang et al., 2013)。研究者根據童年忽視問卷, 將抑郁癥病人分為經歷童年忽視組和未經歷童年忽視組, 結果兩組均表現出腹側額中及扣帶回功能連接強度的下降。另外：相比于未經歷童年忽視組, 童年經歷忽視的個體在前額葉-邊緣系統-丘腦-小腦環路的多個情緒腦區表現出廣泛的功能連接強度下降, 且功能連接強度的下降與童年忽視問卷得分負相關。說明童年忽視對于對于成年后抑郁癥患者的情緒加工與情緒調控神經系統造成不利影響。

相比于疾病的發生機制, 神經影像學技術輔助精神疾病臨床診斷有著更廣闊的應用價值。基于結構或者功能的腦影像數據, 利用多變量模式分析(Multivariate Pattern Analysis)方法, 以往研究已經實現了較好的分類效果(Ardekani et al.,2011; Shen, Wang, Liu, & Hu, 2010)。有研究把基于靜息態構建的全腦網絡模式作為特征值, 結合支持向量機(Support Vector Machine), 實現了對于抑郁癥病人100%的識別率和對于健康控制組89.7%的識別率, 同時找出了具有較高區別力的特定功能連接和腦區(Zeng et al., 2012)。最具辨別力的功能連接主要存在于默認網絡, 情感網絡,視覺皮層系統和小腦系統, 最具鑒別力的區域主要是杏仁核, 前扣帶回, 海馬旁回和海馬。此種機器學習分析方法的缺陷在于：雖然可能實現比較好的分類效果, 有臨床應用價值, 但是其分類過程實現所依據的生理心理特點或過程很難闡明,對于研究者了解抑郁癥詳細機制, 實現更好的治療效果幫助不大。

4 局限與總結

抑郁癥誘發的腦結構或腦功能異常往往不集中于某一點, 而是存在于相互影響的由多個腦區構成的結構或功能系統。人們發現包括抑郁癥和雙向障礙在內的情感障礙包含著網絡性的整體失調, 具體來說包括：內側前額葉、邊緣系統、紋狀體, 丘腦和前腦之間的信息流動異常(Price &Drevets, 2012)。以往關注局部的腦成像分析方法在研究此類問題時往往不太適宜。具體說來, 局部結構分析只能同時研究分離腦區各自的情況,而忽略了大腦結構的網絡特性(Wen, He, &Sachdev, 2011); 在局部功能連接的分析中, 往往又只能探討特定腦區之間的特定連接, 而忽略了大腦全局的很多信息(Van den Heuvel & Hulshoff Pol, 2010)。元分析(Meta-analysis) 雖然能夠在大腦系統層面提供一定信息。比如：抑郁癥病人在連接前額葉和皮層及皮層下的四條重要白質完整性降低(Liao et al., 2013), 但是其反映的依然只是整體的一個側面。

復雜腦網絡分析借助圖論工具可以從宏觀上計算整個大腦系統的各項指標, 如網絡效率, 抗攻擊性, 模塊性和關鍵節點等, 從一個完整的相互作用的網絡水平探索精神障礙病人的大腦整體特點(Bullmore & Sporns, 2009)。以往基于圖論的腦網絡研究顯示, 盡管抑郁癥患者的小世界屬性相比于正常人有所降低, 腦網絡更趨向于隨機網絡, 但是依然存在明顯的小世界屬性, 提示其大腦功能整合和分化的平衡依舊存在。但相比于正常人的腦網絡, 病人網絡的聚類系數明顯下降,即病人相比于正常人, 大腦功能整合減弱; 全局效率顯著降低, 即病態的網絡結構信息傳遞效率明顯下降; 基于節點之間的關系計算的度中心度,介數中心度在疾病相關的腦區明顯異常, 即部分節點與周圍節點之間關系的紊亂。同時, 異常腦區主要出現在默認網絡和前額葉-邊緣系統環路,這與以往抑郁癥大腦結構和功能異常的相關研究結果一致(Seminowicz et al., 2004; Zhu et al., 2012)

5 未來研究方向

人腦是一個高效復雜的“小世界”網絡, 不同的狀態或疾病都會導致網絡屬性異常(蔣田仔, 劉勇, 李永輝, 2009), 抑郁癥也不例外。但是目前針對抑郁癥的腦網絡研究依然非常初步, 主要思路是探索抑郁癥病人和正常人網絡拓撲屬性的差異。目前, 急需深入對人腦這個“小宇宙”的理解水平, 特別是對人腦內“暗能量”(低頻自發神經活動)的理解(左西年, 張喆, 賀永, 臧玉峰, 2012),具體可以概括為以下兩個有廣泛應用前景的復雜腦網絡分析新思路。

首先, 病理狀態下的事件相關復雜腦網絡分析。該方法能夠從系統分析的角度探討不同認知過程下腦網絡的不同狀態。有研究提出在認知任務的不同階段描述腦區之間功能連接的方法, 實現了在認知任務條件下探究結構上相互分離腦區的功能整合情況(Rissman, Gazzaley, & D'Esposito,2004)。近期該方法還被用于研究精神分裂癥病人認知控制范式下的腦網絡(Fornito, Yoon, Zalesky,Bullmore, & Carter, 2011)。該方法不同于傳統的任務態磁共振數據分析, 局限于“認知減法”下所保留的特異腦區, 而是可以精細刻畫認知作業條件下腦網絡的整體拓撲屬性。未來的研究中, 可以采用與抑郁相關的經典實驗范式, 建立該認知過程下的復雜腦網絡。比如, 抑郁與記憶系統有密切關系。抑郁癥病人通常在記憶中表現出情緒沖突的喚醒, 過度概括化等病理特點, 這些特點均與自傳體記憶有關(Whalley, Rugg, & Brewin,2012)。建立自傳體記憶加工過程的復雜腦網絡,可能會給人們了解抑郁癥病人自傳體記憶異常提供新的角度。

其次, 不同病程階段的“最小生長樹”腦網絡分析。最小生長樹(Minimum Spanning Tree)是一種基于圖論的數學表達方式。在樹形結構中, 圖形中的所有節點以最小的代價被聯系在一起。因此被認為具有最大的認知經濟性(Bullmore &Sporns, 2012)。所以最小生長樹被認為代表了腦網絡的主要結構, 且能夠提供網絡變化的信息。有研究利用最小生長樹的方法分析了兒童大腦發育的網絡屬性變化(Boersma et al., 2013)。比較了227名兒童在5歲到7歲之間的兩次靜息腦電數據構建的復雜腦網絡。結果發現, 腦網絡在發育過程中逐漸趨向于分散的線性網絡, 支持了腦網絡在發展過程中逐漸趨向于規則網絡的假設。更重要的是：文章證實了最小生長樹可以被用于描述大腦在不同發展階段細微的變化。未來研究中, 可以追蹤采集抑郁癥病人不同病程階段的大腦數據和臨床數據, 用該方法來描述個體大腦在疾病發展過程中的變化情況, 為個體疾病發展診斷提供信息。

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