哮喘氣道炎癥表型與病情嚴(yán)重程度與治療效果的相關(guān)性研究*

陳翠儀，程遠(yuǎn)雄，陳美華

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞石龍人民醫(yī)院，廣東 東莞 523300）

哮喘氣道炎癥表型與病情嚴(yán)重程度與治療效果的相關(guān)性研究*

陳翠儀，程遠(yuǎn)雄，陳美華

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞石龍人民醫(yī)院，廣東 東莞 523300）

目的 探討不同哮喘氣道炎癥表型與病情嚴(yán)重程度及吸入性糖皮質(zhì)激素+長效χ2受體激動(dòng)劑(ICS+LABA)治療效果的關(guān)系。方法 將118例哮喘患者作為研究對(duì)象，在吸入ICS+LABA治療前行哮喘控制測(cè)試、肺功能檢查、誘導(dǎo)痰檢查，經(jīng)痰誘導(dǎo)檢查炎癥細(xì)胞分類的不同將其分為4組，嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘（Eos）組（48例）、中性粒細(xì)胞性哮喘(Neu)組（36例）、混合粒細(xì)胞性哮喘(Mix)組（32例）以及少粒細(xì)胞性哮喘(Pau)組（2例），研究不同氣道炎癥表型與病情及治療效果的關(guān)系。結(jié)果 Eos組和Mix組在吸入ICS+LABA治療前痰液細(xì)胞學(xué)構(gòu)成比、誘導(dǎo)痰上清液嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），且在治療前第1秒用力呼氣容積（FEV1）預(yù)測(cè)值、最大呼氣流速（PEF）預(yù)測(cè)值以及小氣道阻塞（%）等指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。在經(jīng)吸入ICS+LABA治療4周后，Eos組和Mix組的基礎(chǔ)肺功能指標(biāo)、氣道高反應(yīng)性以及小氣道通氣功能相比其他兩組改善更明顯（P＜0．05）。結(jié)論 哮喘患者存在不同的細(xì)胞炎癥表型，且不同炎癥表型與病情相關(guān)；吸入ICS+LABA對(duì)誘導(dǎo)痰高EOS的哮喘患者治療效果明顯；在哮喘治療前檢測(cè)誘導(dǎo)痰EOS對(duì)于治療具有指導(dǎo)意義。

哮喘；氣道炎癥表型；糖皮質(zhì)激素；療效

支氣管哮喘簡稱哮喘，是一種發(fā)生在呼吸道的慢性炎癥反應(yīng)性疾病。呼吸道慢性炎性反應(yīng)有多種細(xì)胞和細(xì)胞因子共同參與[1]，但實(shí)際上影響哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素很多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，臨床表現(xiàn)也不盡相同，表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。近年來，發(fā)現(xiàn)哮喘從其呼吸道炎癥機(jī)制、病理、病理生理和臨床表現(xiàn)等方面都有不同的表型[2]。誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查常用于評(píng)價(jià)哮喘氣道炎癥以及病情的嚴(yán)重程度，也可從側(cè)面反映氣道的炎癥狀況[3]。炎癥表型和哮喘的發(fā)病機(jī)制與治療關(guān)系密切，對(duì)個(gè)體化的治療具有指導(dǎo)作用。筆者通過對(duì)118例哮喘患者在經(jīng)吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑治療前，行哮喘控制測(cè)試、肺功能檢查、誘導(dǎo)痰檢查，研究了不同氣道炎癥表型和病情與治療效果的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取我院門診及住院哮喘患者 118例，作為觀察組，按照2008年我國《支氣管哮喘防治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]診斷為支氣管哮喘，無吸煙史，最近半月內(nèi)無呼吸道感染史并排除其他合并癥。所有患者在來我院就診前均未進(jìn)行激素治療，其中12例在就診前服用過 β2受體激動(dòng)劑。118例患者中，男 60例，女 58例；年齡19～38歲，平均（23±4．5）歲。另選取62例健康體檢者，作為對(duì)照組，其中男40例，女22例；年齡15～37歲，平均（22±3．8）歲；之前未患過變態(tài)反應(yīng)性疾病，無哮喘臨床體征以及哮喘疾病史，肺功能正常，不吸煙，最近半月內(nèi)呼吸道未受感染。

1．2 治療方法

觀察組患者在哮喘確診后給予吸入型糖皮質(zhì)激素+長效β2受體激動(dòng)劑（ICS+LABA）規(guī)則治療4周，比較各組間氣道炎癥、臨床癥狀、氣道高反應(yīng)性、對(duì)藥物反應(yīng)的差異。

1．3 測(cè)定方法

肺功能檢測(cè)：采用Quark PFT4大型組合式肺功能儀（意大利科時(shí)邁公司）常規(guī)方式檢測(cè)，操作流程符合美國胸科協(xié)會(huì)（ATS）、歐洲呼吸協(xié)會(huì)（ERS）標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)指標(biāo)有第 1秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流速（PEF）、用力呼氣 75%流速（FEF75）、用力呼氣50%流速（FEF50）。FEV1／用力肺活量（FVC）不小于70%提示肺通氣正常，F(xiàn)EF75和FEF50均小于正常預(yù)計(jì)值的80%提示小氣道功能異常[5]。

痰誘導(dǎo)檢測(cè)：誘導(dǎo)進(jìn)行前10 min患者吸入沙丁胺醇400 μg；清水漱口、捫鼻后進(jìn)行3%高滲鹽水超聲霧化吸入，時(shí)間以15 min為宜，如果無痰咳出可延長霧化時(shí)間，一般不超過0．5 h，將痰咳出到培養(yǎng)皿內(nèi)。選取足量痰標(biāo)本，置 EP管內(nèi)，加入 4倍體積的0．1%二硫蘇糖醇（DTT）；置37℃水浴10 min，漩渦振蕩1～2次，300目濾網(wǎng)過濾痰混懸液后，3 000 r／min離心機(jī)離心10 min，棄掉上清液，將沉淀物進(jìn)行涂片，HE染色，封片，計(jì)算出各細(xì)胞的比例。嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）測(cè)定采用熒光免疫法，步驟按試劑盒說明操作。118例患者按照治療前痰液誘導(dǎo)嗜酸性細(xì)胞比例（EOS）以及中性粒細(xì)胞比例分為4組，嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘組（EOS≥3%，Eos組）、中性粒細(xì)胞性哮喘組（中性粒細(xì)胞≥61%，Neu組）、少粒細(xì)胞性哮喘組（EOS＜3%且中性粒細(xì)胞＜61%，Pau 組)以及混合粒細(xì)胞性哮喘組(EOS≥3%且中性粒細(xì)胞≥61%，Mix組）。

氣道高反應(yīng)判斷指標(biāo)：支氣管激發(fā)試驗(yàn)根據(jù)《支氣管哮喘防治指南》的氣道反應(yīng)性測(cè)定方法[4]進(jìn)行測(cè)定。定性判斷，組胺支氣管激發(fā)試驗(yàn)過程中，當(dāng)FEV1%較基礎(chǔ)值下降超過20%為激發(fā)試驗(yàn)陽性；如果吸入最大濃度后，F(xiàn)EV1%較基礎(chǔ)值下降仍不超過20%，為激發(fā)試驗(yàn)陰性。定量判斷，在氣道高反應(yīng)性(AHR)的判斷指標(biāo)中[6]，PD20 FEV＜2．5 mg為AHR陽性，PD20 FEV 0．9～2．5 mg為AHR輕度，PD20 FEV 0．33～0．89 mg為中度，PD20 FEV＜0．33 mg為重度；PD20 FEV＞2．5 mg為AHR陰性。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用 t檢驗(yàn)和方差分析，計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)及 χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用多元逐步回歸分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般情況

見表1。4組對(duì)象性別、年齡以及吸煙史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。Eos組和Mix組患者治療前痰液細(xì)胞學(xué)構(gòu)成比、誘導(dǎo)痰上清液ECP差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

表1 4組患者激素治療前一般情況比較

2．2 肺功能檢查指標(biāo)

見表2。Eos組和Mix組治療前FEV1%預(yù)測(cè)值、PEF%預(yù)測(cè)值以及小氣道阻塞等指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

表2 4組患者ICS+LABA治療前肺功能檢查指標(biāo)比較

2．3 其他指標(biāo)

治療4周后，Eos組和Mix組的基礎(chǔ)肺功能指標(biāo)、氣道高反應(yīng)性以及小氣道通氣功能相比其他兩組改善比較明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國哮喘患者約有3 000萬，難治性及重癥哮喘患者不斷增多，導(dǎo)致哮喘的死亡率增加[7]。哮喘按炎癥機(jī)制可分成不同表型，過去的基本表型分成內(nèi)源性和外源性[1]。哮喘的特征與患者機(jī)體基因型和環(huán)境作用相關(guān)聯(lián)。對(duì)哮喘表型的研究可更加深入地了解哮喘的異質(zhì)性，對(duì)針對(duì)性的治療可起很大幫助作用。過去認(rèn)為，嗜酸性粒細(xì)胞炎癥是哮喘的主要特征，但隨著誘導(dǎo)技術(shù)研究的深入，發(fā)現(xiàn)除此之外，還存在其他細(xì)胞的炎癥，氣道的炎癥異質(zhì)性和哮喘疾病的嚴(yán)重程度有很大相關(guān)性[8]。因此，誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查可從側(cè)面反映氣道炎癥情況，判斷哮喘嚴(yán)重程度。誘導(dǎo)痰液細(xì)胞學(xué)檢查具有無創(chuàng)等特點(diǎn)，常被廣泛應(yīng)用在哮喘疾病病情的檢測(cè)[9]。2004年Hatipoglu U提出，把哮喘分為嗜酸細(xì)胞性和非嗜酸細(xì)胞性哮喘兩種表型；2006年，Simpson JL等又提出，將哮喘分為嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘、中性粒細(xì)胞性哮喘、少粒細(xì)胞性哮喘和混合粒細(xì)胞性哮喘 4個(gè)表型[10]。2010年，Simpson JL等進(jìn)一步更新了4個(gè)表型劃分的標(biāo)準(zhǔn)，但我國尚未有炎癥表型的具體報(bào)道。

ICS+LABA是過去30年治療哮喘的主要方法，但由于哮喘的異質(zhì)性多樣，導(dǎo)致其臨床效果不理想[11]。按照哮喘氣道炎癥不同表型，采取針對(duì)性治療方式，是目前哮喘治療的一個(gè)新的研究方向[12]。對(duì)于不同炎癥表型的哮喘對(duì)激素治療的反應(yīng)，還缺乏系統(tǒng)的研究。有研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘相比其他表型對(duì)吸入激素治療效果更好，糖皮質(zhì)激素通過與T細(xì)胞或EOS表面上的糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合起作用，可加速EOS的凋亡，使氣道中的 EOS下降至正常或接近正常[13]。其他表型的哮喘需要大劑量激素才能緩解。少細(xì)胞型哮喘對(duì)激素不敏感可能與糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量表達(dá)減少，或氣道炎癥因子增加等有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者應(yīng)用激素治療的效果較滿意；中性粒細(xì)胞性哮喘對(duì)激素的敏感性較差，治療效果欠佳；少粒細(xì)胞性哮喘應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑治療效果滿意；混合粒細(xì)胞性哮喘常見于臨床中的難治性哮喘和重癥哮喘，部分對(duì)ICS+LABA治療的效果滿意。

綜上所述，哮喘患者存在不同的氣道炎癥表型，哮喘氣道炎癥表型與哮喘病情密切相關(guān)，ICS+LABA對(duì)誘導(dǎo)痰高 EOS、高FEV1%預(yù)測(cè)值的哮喘患者治療效果明顯，在哮喘治療前檢測(cè)誘導(dǎo)痰EOS對(duì)治療方案具有指導(dǎo)意義。

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R969．4；R974+．3；R977．1+1

A

1006-4931(2015)03-0054-02

陳翠儀，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，主要從事臨床呼吸內(nèi)科及哮喘防治工作，（電話）0769-81368360；陳美華，大學(xué)本科，主任醫(yī)師，主要從事 COPD及哮喘防治工作，本文通訊作者，（電子信箱）14597497＠qq．com。

2014-07-18)

χ廣東省東莞市科技計(jì)劃醫(yī)療衛(wèi)生類科研一般項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：201210515024072。