分化型甲狀腺癌患者肝功能損害與甲狀腺功能減退的關系

明慧，張桂芝，李瑋，李承霞，譚建

（天津醫科大學總醫院核醫學科，天津300052）

論著

分化型甲狀腺癌患者肝功能損害與甲狀腺功能減退的關系

明慧，張桂芝，李瑋，李承霞，譚建

（天津醫科大學總醫院核醫學科，天津300052）

目的：研究分化型甲狀腺癌（DTC）患者131I治療前肝功能損害與甲狀腺功能減退的關系。方法：收集擬行131I治療前的200例DTC患者的臨床資料，根據患者接受131I治療前促甲狀腺激素（TSH）值的不同，將其分為1組（TSH<30 mU/L）、2組（30 mU/L150 mU/L）。根據各組臨床資料，使用SPSS17.0軟件進行單因素方差分析、獨立樣本t檢驗、Pearson及Spearman相關分析其差異。結果：200例患者中肝功能正常組145例，肝功能異常組55例，其中肝功能異常組中丙氨酸轉氨酶（ALT）異常者36例、天冬氨酸轉氨酶（AST）異常者18例、γ谷氨酰轉肽酶（γ-GGT）異常者18例、總膽紅素（TBIL）及直接膽紅素（DBIL）異常者8例。當TSH處于不同階段時，相應的血清白蛋白、ALT、AST及堿性磷酸酶均值未見明顯差異（P>0.05）。但當30 mU/L150 mU/L組（P＜0．05）。性別、年齡及TSH值對于肝功能的影響有統計學意義（P<0.05）。是否伴有橋本甲狀腺炎及是否合并局部或遠處轉移對肝功能無明顯影響（P>0.05）。結論：DTC患者131I治療前甲狀腺功能減退對肝臟轉氨酶無明顯影響，主要引起肝臟γ谷氨酰轉肽酶、總膽紅素及直接膽紅素的異常升高。

分化型甲狀腺癌；131I；甲狀腺功能減退；肝功能損害

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）治療包括手術治療、術后放射性碘（131I）和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）抑制治療[1]。131I是DTC術后治療的重要手段之一，已經有50多年歷史。研究表明大劑量131I治療DTC對肝腎功能無明顯影響[2-3]。在DTC患者術后行131I治療前，為了增加殘留甲狀腺組織及轉移灶131I的攝取，要求患者提高TSH水平，使TSH>30 mU/L。但臨床研究發現，在患者甲狀腺功能減退（簡稱甲減）時，患者肝功能常發生異常。因此，本文研究DTC患者131I治療前肝功能損害與甲減的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年8月-2015年3月在天津醫科大學總醫院核醫學科進行131I治療的DTC患者的臨床資料。資料剔除標準：既往有肝病史；使用降血脂藥物者；近期服用保肝藥物者；長期飲酒者。共有200例患者符合入選標準，其中男性61例（30.5%），女性139例（69.5%），平均年齡（47.3± 12.3）（14～73）歲。DTC診斷均經手術后病理學檢查證實，其中合并橋本甲狀腺炎者36例。

1.2 分組 根據200例患者接受131I治療前TSH值的不同分為1組（TSH<30 mU/L）、2組（30 mU/L< TSH<100 mU/L）、3組（100 mU/L150 mU/L）。

1.3 方法

1.3.1131I治療前準備 所有患者均停用甲狀腺激素2～4周，嚴忌碘及低碘飲食1個月。入院后常規測身高、體質量，檢查血常規、肝腎功能、血脂、血清促甲狀腺素、血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）及血清甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody, TgAb）等。

1.3.2 肝功能檢測指標 主要包括：血清白蛋白（Alb,U/L），丙氨酸轉氨酶（ALT,U/L）、天冬氨酸轉氨酶（AST,U/L）、堿性磷酸酶（ALP,U/L）、γ谷氨酰轉肽酶（γ-GGT,U/L）、總膽紅素（TBIL,mmol/L）及直接膽紅素（DBIL,mmol/L）。肝功能損害，規定為ALT、AST、γ-GGT、TBIL及DBIL的異常增高。

1.4 數據分析 采用SPSS17.0軟件進行統計學分析。計量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析、獨立樣本t檢驗、Pearson及Spearman相關分析其差異。計數資料使用χ2檢驗進行分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 200例入選患者中，共有55例患者出現肝功能損害。1組有8人入選，平均年齡為（52.2±10.6）歲，其中有2例出現肝功能異常，占全部肝功能損害患者的3.5%。2組有84人入選，平均年齡為（51.1±10.5）歲，其中有30例出現肝功能異常，占全部肝功能損害患者的54.4%。3組有59人入選，平均年齡為（48.2±12.2）歲，其中有13例出現肝功能損害，占全部肝功能損害患者的23.6%。4組有49人入選，平均年齡為（38.6±12.4）歲，其中有10例出現肝功能損害，占全部肝功能損害患者的18.2%。

2.2 各組患者肝功能的比較 見表1。單因素方差分析結果表明當TSH處于不同階段時，相應的Alb、ALT、AST及ALP均值未見明顯差異（P>0.05）。但當30 mU/L150 mU/L組（P＜0．05）。

2.3 各組TSH水平與肝功能相關性比較 見表2。結果表明DTC患者術后行131I治療前，其TSH值與肝功能Alb、ALT、AST、ALP無明顯相關性，而與r-GGT、DBIL、TBIL呈負相關。

2.4 肝功能與其他因素的關系 見表3。肝功能與患者是否合并橋本甲狀腺炎及是否合并局部或遠處轉移無關。Alb、ALT、AST、ALP的值與性別無關，而男性的γ-GGT、TBIL、DBIL比女性高，差異有統計學意義；ALT、TBIL、DBIL的值與年齡無關，當患者年齡大于等于45歲時，其相應AST、ALP、γ-GGT高于年齡小于45歲組（P＜0．05）。

表1 不同TSH水平組間肝功能比較

表3 DTC患者肝功能與其他因素的關系

3 討論

131

I是DTC患者術后治療的重要手段之一，包含清甲治療和清灶治療。正常甲狀腺濾泡上皮細胞和DTC細胞的胞膜上表達鈉碘協同轉運體，在TSH刺激狀態下可充分攝取131I。因此，通常在131I治療前需要升高血清TSH水平。研究表明，血清TSH> 30 mU/L后可增加DTC腫瘤組織對131I的攝取[1]。目前在國內通常通過升高內源性TSH水平來實現。因此，本研究中所有患者停用左甲狀腺激素2～4周。

有研究發現，脂肪肝患者ALT、AST在正常參考值范圍內增高[4]。而本研究中，由于患者DTC術后停用左甲狀腺激素2～4周，處于甲減狀態，致使血脂短時間內升高。本文進一步分析了血脂對肝功能的影響，發現DTC患者術后行131I治療前，其TC與ALT、AST正相關；TG與ALP正相關，與TBIL負相關；HDL與ALP負相關；LDL與AST正相關。Yao等[5]認為甲減并不引起非酒精性脂肪肝（NAFID），其僅降低飽和脂肪酸的含量，且在給予甲狀腺激素治療后飽和脂肪酸含量增加。Sinha等[6]提出，甲減增加脂肪酸在白色脂肪組織中的攝取并降低脂肪酸在肝內的攝取，是NAFID形成的危險因素。Santana-Farre等[7]提出甲狀腺功能在肝的正常生理期中起著關鍵作用。Burra[8]發現甲減時，肝組織學檢查通常是正常的，很少出現纖維化。在原發性甲減中，肝功能損害程度是輕微、可逆的，并且當輕微甲減時，肝功能損害程度不明顯，此時通過檢測肝功能如LDH、血脂等可以預測甲減的程度，若給予甲狀腺素替代治療后，肝功能恢復正常[9]。有學者對先天性甲減患兒的研究發現，甲狀腺功能越低下，對肝功能損傷越嚴重[10]。Targher等[11]回顧性研究門診患者甲狀腺激素與肝臟酶活性之間的關系時，發現當TSH>4.5 mU/L時，ALT、γ-GGT顯著升高。在實驗動物研究方面，Gupta等[12]使用硫脲類引起小鼠甲減，給藥后呼吸、心率、體溫、食物攝取都下降，T4在第7天明顯下降，而TSH、ALP、AST、ALT明顯升高。Cano-Europa等[13]提出雖然甲巰咪唑誘導產生甲減時會產生肝損害，但是這種影響不是甲減本身的作用，而是藥物所致。

甲減可能導致膽道排空延遲[14]，有研究表明甲減時，膽紅素UDP-葡萄糖醛酸轉移酶的活性降低，導致膽紅素的排泄減少，并提示甲減與肝功能異常是可逆的，肝損傷可恢復[15]；甲減會引起肝膽紅素UDP-葡萄糖醛酸轉移酶的活性增強和對硝基酚酶活性降低，引起膽汁淤積（膽汁和膽鹽排泄減少50%，而血清結合膽紅素比例增加）[16]。膽總管結石與甲減顯著相關[17-18]。Ajala等[19]認為肝功能與甲狀腺功能明顯相關，甲狀腺功能紊亂影響肝臟功能，引起肝臟酶及總膽紅素的升高。本研究首次對DTC術后擬行131I治療的患者進行肝損害原因分析發現，短期內甲減并不引起肝臟酶的改變，可引起肝臟γ-GGT、TBIL及DBIL的升高。

但是，甲減可以降低門脈高壓，因而當肝臟本身有疾病時，甲減可以抑制肝損害的進展，對肝臟起著保護作用[20-24]。Grant[25]表示甲狀腺激素作為一種抗氧化劑，作用于細胞內產生抗氧化作用，減少活性氧的積累，可以抵抗氧化應激，從而防止肝臟細胞的損傷；Ohkubo等[26]也提出肝功能紊亂可能與甲減引起的肝細胞內氧化應激有關。對于甲減對肝臟的影響，Oren[8]分析其原因可能是：（1）甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）引起高代謝狀態并增加肝細胞對氧的需求，然而肝臟血流并未增加很多，肝細胞壞死、慢性肝臟炎癥就產生了，因此在甲亢狀態時，肝臟受損；（2）最近的研究發現，甲狀腺激素通過增加活性氧的產生，因而可能增加小鼠肝細胞的氧化損傷；（3）Kupffer細胞增生，隨后白細胞分葉核的滲入加重干細胞的損傷。

研究發現，DTC患者中女性比例高于男性。本研究中，女性人數明顯高于男性，但分析DTC患者術后行131I治療前肝功能損害的原因時，發現性別對于肝臟轉氨酶無明顯差異，而在比較γ-GGT、TBIL及DBIL時，男性患者的各項指標皆明顯高于女性(P<0.05)。當研究年齡對肝功能的影響時發現，當把年齡分為大于等于45歲組及小于45歲組時，兩組肝功能指標中ALT、TBIL及DBIL的值未見明顯差異，而當患者年齡大于等于45歲時，其相應的AST、ALP及γ-GGT均高于年齡小于45歲組 (P< 0.05)（表3）。

多數學者研究發現，自身免疫性甲狀腺炎患者常合并自身免疫性肝損害，女性多見[27-31]。8.2%系統性自身免疫疾病患者合并格雷夫斯病或橋本甲狀腺炎[31]。在印度，39.4%自身免疫性肝炎患者存在其他相關的自身免疫性疾病，而自身免疫性甲狀腺炎則最常見[30]。本研究中DTC術后患者病理證實有橋本甲狀腺炎36例（18%），其肝功能與無橋本甲狀腺炎患者比較未見明顯差異。本研究還分析了合并轉移的患者與未合并轉移的患者的肝功能，發現是否合并轉移并不會影響肝臟功能。

綜上所述，DTC患者131I治療前甲減對肝臟轉氨酶無明顯影響，主要引起肝臟γ-GGT、TBIL、DBIL的異常升高。同時肝功能異常與性別及年齡有關。

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（2015-04-30收稿）

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1006－8147（2015）06-0514-04

明慧（1989-），女，碩士在讀，研究方向：影像醫學與核醫學；通信作者：譚建，E-mail：tanpost@163.com；李瑋：E-mail: weiwei_tianjin@fox mail.com。