普伐他汀聯合伊班膦酸鈉治療老年糖尿病伴骨質疏松癥的療效觀察

周升新

(山東省平邑縣人民醫院骨科，山東 平邑 273300)

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普伐他汀聯合伊班膦酸鈉治療老年糖尿病伴骨質疏松癥的療效觀察

周升新

(山東省平邑縣人民醫院骨科，山東 平邑 273300)

摘要：目的探討普伐他汀聯合伊班膦酸鈉治療老年糖尿病伴骨質疏松癥的療效。方法選擇2010年2月至2013年1月在平邑縣人民醫院住院治療的老年糖尿病伴骨質疏松癥患者107例為研究對象，按抽簽法將患者分為兩組:伊班膦酸鈉組(n=55)患者在給予糖尿病治療的基礎上加用伊班膦酸鈉治療，聯合組(n=52)在伊班膦酸鈉組的基礎上加用普伐他汀治療。連續治療12個月后，觀察兩組患者治療前后骨代謝指標及骨密度的變化情況。結果治療后，兩組患者血清Ⅰ型膠原C末端肽(s-CTX)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)的水平與治療前相比顯著降低 (P<0.05)，骨源性堿性磷酸酶(BAP)、骨鈣素水平則顯著增高(P<0.05)，且治療后聯合組TRACP-5b、s-CTX顯著低于伊班膦酸鈉組(P<0.05)，BAP、骨鈣素顯著高于伊班膦酸鈉組(P<0.05)；聯合組L2~4、股骨頸、股骨粗隆、Ward三角區骨密度均較治療前顯著增高(P<0.05)，且聯合組顯著高于伊班膦酸鈉組(P<0.05)。結論普伐他汀聯合伊班膦酸鈉治療老年糖尿病伴骨質疏松癥的效果優于單純應用伊班膦酸鈉。

關鍵詞：糖尿病；骨質疏松癥；普伐他汀；伊班膦酸鈉

骨質疏松癥是老年糖尿病患者常見的、較為嚴重的并發癥之一，臨床上以全身骨量減少、骨微結構損壞、骨脆性增加、骨強度降低以及易骨折為主要特征，這也是老年糖尿病患者長期全身疼痛、活動受限以及致殘的主要原因之一。因此，尋找一種有效的治療方法，對改善老年糖尿病伴骨質疏松癥患者的生活質量具有積極意義。伊班膦酸鈉較其他雙膦酸鹽藥物具有更強的抑制骨重吸收能力，且不良反應較少。近年來研究表明，他汀類藥物除可降低膽固醇外，還可促進骨質形成[1]。本研究采用普伐他汀聯合伊班膦酸鈉治療老年糖尿病伴骨質疏松癥，觀察其臨床療效與安全性，以期找到一種有效治療老年糖尿病伴骨質疏松癥的方法。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2010年 2月至2013年1月在平邑縣人民醫院住院治療的107例老年糖尿病伴骨質疏松癥患者為研究對象。納入標準：男性患者<70歲，女性患者絕經>10年；患者符合糖尿病的診斷標準[2]：空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；骨質疏松診斷：采用雙能X 線吸收測定法測定骨密度T≤-2.5 SD。排除標準：先天性糖尿病；伴有其他影響骨代謝的疾病，如性腺、腎上腺等部位疾病；先天性和獲得性骨代謝障礙疾病；伴影響維生素D和鈣吸收的腎、腸道疾病；有長期服用影響骨代謝的藥物史。采用抽簽法將患者分為兩組；聯合組52例，男10例、女42例，年齡57~84歲，平均(73.1±10.2)歲，體質指數(body mass index，BMI)22~27 kg/m2，平均(24.2±1.3) kg/m2，空腹血糖6.8~12.8 mmol/L，平均(8.4±1.2) mmol/L；病程1.1~10.5年，平均(3.0±0.9)年。伊班膦酸鈉組55例，其中男12例、女43例，年齡56~83歲，平均(72.8±10.4)歲，BMI 22.5~27.6 kg/m2，平均(24.8±1.6) kg/m2，空腹血糖6.9~13.9 mmol/L，平均(8.5±1.3) mmol/L，病程1.3~11.2年，平均(3.1±0.8)年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理會批準，所有對象均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2治療方法兩組患者均給予調整飲食結構、適度活動及胰島素強化治療，定期測量血糖。伊班膦酸鈉組：常規給予阿法骨化醇膠囊(昆明貝克諾頓制藥有限公司生產，批號：B20100323X)每次0.5 μg，每日1次；珍牡腎骨膠囊(山東會仙藥業集團有限公司生產，批號：Z20102225)每次0.63 g，每日3次；伊班膦酸鈉注射液(商品名：艾本，南京恒生制藥廠生產，批號：G20100115A)首次給予2 mg靜脈注射，此后給予3 mg，每隔3個月注射1次。聯合組在對照組基礎上加用普伐他汀鈉片(商品名：美百樂鎮，上海第一三共治藥有限公司生產，批號：010010502)，首劑量20 mg，此后每次40 mg，每晚臨睡前服用。兩組患者連續治療12個月后觀察療效。

1.3觀察指標在治療前及治療12個月后測量患者的血鈣、血磷、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清Ⅰ型膠原交聯C-末端肽(serum C-terminal crosslinking telopeptide of type Ⅰ collagen，s-CTX)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP-5b)、骨源性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BAP)、骨鈣素的水平及骨密度。

采用生化分析法測定患者的血鈣、血磷以及ALP，測量儀器：漢方醫療器械有限公司提供的HF240-360全自動生化儀；采用電化學發光免疫分析法測定血清BAP及骨鈣素，測量儀為羅氏公司提供的Elecsys2010全自動電化學發光免疫分析儀；采用酶聯免疫吸附法測定s-CTX與TRACP-5b，試劑盒由濟南蘭潔生物技術有限公司提供；采用雙能X線吸收法測定患者腰椎L2~4及股骨粗隆、左側股骨頸、Ward三角區的骨密度，測量儀：GE公司生產的骨密度儀。

2結果

2.1兩組患者治療前后血清骨代謝指標的比較治療前，兩組患者的血清鈣、磷、ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP以及骨鈣素比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清鈣、磷、ALP較治療前無明顯變化(P>0.05)，TRACP-5b、s-CTX 水平較治療前顯著降低(P<0.05)，且聯合組治療后上述指標顯著低于伊班膦酸鈉組(P<0.05)；BAP、骨鈣素則較治療前顯著升高(P<0.05)，且聯合組治療后上述指標顯著高于伊班膦酸鈉組(P<0.05)。見表1。

表1　兩組老年糖尿病伴骨質疏松癥患者治療前后血清骨代謝指標的比較　±s)

組別s-CTX(μg/L)治療前治療后tPBAP(μg/L)治療前治療后tP骨鈣素(μg/L)治療前治療后tP聯合組 0.54±0.210.28±0.116.5470.0012.40±3.7222.30±4.1815.3690.006.71±1.2810.31±1.545.6480.00伊班膦酸鈉組0.56±0.130.33±0.134.3640.0012.36±3.2818.49±4.259.3540.006.51±1.279.04±1.424.3580.00t0.3252.1411.5274.6720.4324.438P0.430.030.620.000.450.00

ALP：堿性磷酸酶；TRACP-5b：血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b；s-CTX：血清Ⅰ型膠原交聯C-末端肽；BAP：骨源性堿性磷酸酶

2.2兩組患者治療前后不同部位骨密度變化情況治療前，聯合組患者腰椎L2~4、股骨頸、股骨粗隆及Ward三角區的骨密度與伊班膦酸鈉組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療12個月后，聯合組L2~4、股骨頸、股骨粗隆、Ward三角區骨密度均較治療前顯著增高(P<0.05)，且聯合組高于伊班膦酸鈉組(P<0.05)；伊班膦酸鈉組股骨頸、股骨粗隆、Ward三角區骨密度較治療前無顯著變化(P>0.05)，但L2~4骨密度較治療前顯著升高(P<0.05)。見表2。

表2　兩組老年糖尿病伴骨質疏松癥患者治療前后不同部位骨密度變化情況　±s)

3討論

隨著我國老年人群的不斷擴大，糖尿病伴骨質疏松癥的患病率也逐漸升高，因此如何有效防治老年糖尿病伴骨質疏松癥的發生受到臨床醫師的關注。糖尿病患者發生骨質疏松癥的機制尚不明確，目前主流觀點認為與以下有關：①胰島素缺乏或敏感性降低。胰島素可與骨細胞表面的胰島素受體結合而促進成骨細胞生成；促進骨膠原組織生成，以利于成骨細胞黏附骨膠原蛋白；促進1，25-二羥維生素D3的生成，以利于骨形成蛋白的合成，進而促進骨質生成。而糖尿病患者由于胰島素缺乏或敏感性降低，導致骨細胞生成減少，血清骨鈣素降低，以致于骨生成速度小于骨吸收速度[3]。②高血糖。糖尿病患者因血糖增高，導致滲透性利尿，鈣、磷隨尿液大量排出，同時血糖升高也阻礙了腎小管對鈣、磷的重吸收，使血鈣、磷水平降低，進而誘發甲狀旁腺亢進，甲狀旁腺激素分泌增加，大量破骨細胞被激活，溶骨增加，骨量減少；持續的高血糖增加糖基化合物的堆積，影響成骨細胞的增殖及骨構成，促進骨吸收[4]；胰島素樣生長因子具有胰島素樣活性，可刺激成骨細胞生成，而高血糖可降低胰島素樣生長因子的合成與釋放，進而導致成骨細胞數目減少，影響骨形成[5]。③糖尿病患者通常伴有高血脂，而高血脂可造成微血管粥樣化，導致骨骼系統微循環障礙，使骨骼組織供血不足而影響骨形成。

作為骨代謝的生化指標，s-CTX、TRACP-5b、BAP及骨鈣素可反映骨代謝以及成骨細胞形成新骨和破骨細胞吸收舊骨的狀態。血s-CTX是成熟的膠原分子，在降解時產生的羧基末端肽鏈片段，TRACP-5b來源于破骨細胞，血s-CTX、TRACP-5b水平升高反映骨質轉換率升高[6]。骨鈣素、BAP的升高與骨形成有關，而s-CTX、TRACP-5b與骨吸收相關[7]。骨鈣素為非特異性膠原蛋白，以成骨細胞合成為主，其大部分在成熟過程中沉積于骨基質，未沉積的骨鈣素則直接進入血循環，骨基質降解產生的骨鈣素也進入血循環；BAP由成骨細胞生成，血清骨鈣素、BAP可反映成骨細胞活性及骨形成情況。

伊班膦酸鈉為第3代雙膦酸鹽，其在雙膦酸鹽藥物中抑制破骨細胞活性的能力最強，抗骨吸收功效比達1∶10 000[8]。伊班膦酸鈉主要應用于骨轉移或腫瘤所致高鈣血癥的治療，近年來，有研究者將其用于糖皮質激素所致的男性骨質疏松和絕經后女性骨質疏松的治療，且療效確切[9]。普伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有較強的降血脂作用，可用于動脈粥樣硬化的預防。有研究報道，普伐他汀可促進骨質疏松患者的骨形成，改善骨密度，其機制為：上調骨形態發生蛋白2 mRNA基因的表達，促進間質干細胞轉化為成骨細胞，增加骨鈣素表達，促進骨形成[10]。本研究結果顯示，治療12個月后，兩組患者血清s-CTX、TRACP-5b的水平較治療前顯著降低，骨鈣素、BAP較治療前顯著增高，聯合組s-CTX、TRACP-5b顯著低于伊班膦酸鈉組；骨鈣素、BAP顯著高于伊班膦酸鈉組；同時結果還顯示，聯合組治療12個月后腰椎L2~4、股骨頸、股骨粗隆的骨密度較治療前顯著改善，且改善程度優于伊班膦酸鈉組，提示兩藥聯用治療糖尿病伴骨質疏松癥在促進骨形成、抑制骨吸收的作用方面較單純使用伊班膦酸鈉有一定的優勢。由于糖尿病本身屬于全身性代謝障礙性疾病，其繼發的多種并發癥，如胰島素缺乏、血脂異常等均會影響骨代謝，而普伐他汀具有降脂和促進骨形成的雙重作用，這可能是兩者合用后療效優于單純使用伊班膦酸鈉的原因。

總之，普伐他汀聯合伊班膦酸鈉可用于糖尿病伴骨質疏松癥的治療，其可促進骨形成、抑制骨吸收、增加骨密度，其效果優于單純應用伊班膦酸鈉。研究還提示，在防治糖尿病伴骨質疏松癥時，除了給予促進骨形成、抑制骨吸收的藥物外，還應積極治療糖尿病本身，最大限度地降低相關因素對骨代謝的影響，以進一步提高臨床療效、降低該病的致殘率和病死率。

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Observation on the Curative Effect of Pravastatin Combined with Ibandronate on Senile Diabetes Complicated by Osteoporosis

ZHOUSheng-xin.

(DepartmentofOrthopedics,PingyiPeople′sHospital,Pingyi273300,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of pravastatin combined with ibandronate on senile diabetes complicated by osteoporosis.MethodsA total of 107 elderly patients with diabetes complicated by osteoporosis admitted in Pingyi People′s Hospital from Feb.2010 to Jan.2013 were selected as research objects and were divided into combination group(n=52) and ibandronate group(n=55) by drawing lots.Patients in ibandronate group were given ibandronate on the basis of general diabetes treatment and patients in combination group were given pravastatin on the basis of treatment in ibandronate group After continuous treatment for 12 month,changes of the bone metabolism markers and bone mineral density(BMD) of the two groups before and after treatment were observed.ResultsAfter treatment,the serum levels of type Ⅰ collagen C-terminal peptides(s-CTX),and tartrate-resistant acid phosphatase-5b(TRACP-5b) of the two groups were significantly lower than those before treatment,while levels of bone alkaline phosphatase(BAP) and osteocalcin of the two groups were significantly higher than those before treatment(P<0.05),moreover,levels of s-CTX and TRACP-5b of the combination group decreased more significantly than ibandronate group(P<0.05),and levels of BAP and osteocalcin increased more significantly than ibandronate group(P<0.05).The BMD of lumbar L2-4,femoral neck,greater trochanter of femur and Ward of the combination group were significantly higher after treatment than those before treatment and those of ibandronate group(P<0.05).ConclusionThe effect of pravastatin combined with ibandronate on senile diabetes complicated by osteoporosis is superior to that of the single application of ibandronate.

Key words：Diabetes; Osteoporosis; Pravastatin; Ibandronate

收稿日期：2014-06-21修回日期：2014-08-22編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.061

中圖分類號：R587.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1304-03