侵襲性氣管支氣管曲霉菌病的特點

李冠華(綜述)，喬　晟，李月川(審校)

(天津市胸科醫(yī)院 a.RICU，b.肺功能科，天津 300222)

?

侵襲性氣管支氣管曲霉菌病的特點

李冠華a(綜述)，喬晟b※，李月川a(審校)

(天津市胸科醫(yī)院 a.RICU，b.肺功能科，天津 300222)

摘要：侵襲性氣管支氣管曲霉菌病(ITBA)是一種相當(dāng)少見的曲霉菌相關(guān)的肺部疾患，僅在一小部分患者中單獨的或合并侵襲性肺曲霉菌病(IPA)存在，或者是存在于IPA的早期。曲霉菌可以導(dǎo)致各種致命的呼吸道曲霉菌病。免疫功能正常者同樣可以罹患呼吸道曲霉菌感染。ITBA的放射學(xué)表現(xiàn)是非特異性的。當(dāng)臨床懷疑曲霉菌累及呼吸道時應(yīng)立即行纖維支氣管鏡檢查。ITBA的確診依據(jù)是曲霉菌侵襲深及受累呼吸道的基膜。ITBA的預(yù)后更多的依賴于基礎(chǔ)疾病情況而不是曲霉菌呼吸道受累的形式，更大程度上是由感染宿主的免疫狀態(tài)所決定的。

關(guān)鍵詞：氣管；支氣管；曲霉菌

大自然中曲霉菌到處存在，甚至在健康人群的呼吸道分泌物中可以作為腐生菌存在。當(dāng)宿主的解剖學(xué)或體液免疫發(fā)生改變或有缺陷時，曲霉菌能夠引起多種不同的臨床情況，其中一些甚至可以威脅到生命。曲霉菌最常累及肺實質(zhì)，呼吸道受累較少見。近年有文獻報道，在部分患者中，曲霉菌可以僅累及或主要累及氣管和支氣管[1]。曲霉菌累及氣管支氣管的臨床情況主要包括腐生性、過敏性和侵襲性3種[2]。Fernández-Ruiz等[3]報道的156例侵襲性氣管支氣管曲霉菌感染的病例中，煙曲霉是最主要的病原真菌，占74.4%。近年來，隨著對臨床各種形式的呼吸道受累表現(xiàn)的了解，已經(jīng)有更多的病例被診斷。現(xiàn)總結(jié)侵襲性氣管支氣管曲霉菌病(invasive tracheobronchial aspergillosis，ITBA)的臨床表現(xiàn)和診治。

1病史

ITBA是一種相當(dāng)少見的曲霉菌相關(guān)的肺部疾患，僅在一小部分患者中單獨的或合并侵襲性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)存在，或者是存在于IPA的早期[1]。

ITBA通常發(fā)生在有嚴(yán)重免疫抑制和長期中性粒細(xì)胞減少癥的患者。因為粒細(xì)胞代表著初感染宿主防御曲霉菌感染能力的大小，中性粒細(xì)胞減少超過3周是一個很強的危險因素。Fernández-Ruiz等[3]報道，156例ITBA患者中實體臟器移植(主要是肺移植)44.2%,血液系統(tǒng)惡性腫瘤21.2%,中性粒細(xì)胞減少18.7%,慢性阻塞性肺疾病15.4%，是最常見的基礎(chǔ)疾病。71.8%的患者接受過長期的糖皮質(zhì)激素治療，25.0%的患者接受過化療。

ITBA也可見于無免疫抑制但有慢性疾病的患者，甚至免疫功能正常的人也可以罹患[4]。幾例免疫功能正常和既往健康的ITBA患者已被報道[1，5]。然而，大多數(shù)發(fā)表的文章中，ITBA的發(fā)生與不同的基礎(chǔ)疾病相關(guān)，包括各種惡性腫瘤[1]和慢性疾病，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[6]，艾滋病和酗酒，結(jié)核后的呼吸道狹窄[1，7-10]。另外，流感、廣譜抗生素、皮質(zhì)激素的治療也與ITBA 有關(guān)。免疫功能正常的人出現(xiàn)ITBA多與其呼吸道結(jié)構(gòu)和防御功能受損有關(guān)[1]。

2臨床表現(xiàn)

ITBA是真菌感染全部或主要局限于氣管支氣管樹，其臨床癥狀包括咳嗽、喘息、咳出黏液栓、咯血、發(fā)熱、1/3的患者發(fā)生呼吸窘迫甚至呼吸衰竭，快速進展，15.1%的患者診斷時并無癥狀[3]。致命性的大咯血已經(jīng)被報道。真菌感染引起進行性的梗阻，肺膨脹不全，可以引起急性呼吸窘迫，有時僅在死后發(fā)現(xiàn)。由曲霉菌感染引起呼吸道腔內(nèi)腫塊已經(jīng)作為大氣道內(nèi)或支氣管內(nèi)曲霉腫被報道[11]。

3影像學(xué)特征

在IPA中，曲霉菌可以侵襲血管。這種侵入血管壁的方式導(dǎo)致大或中等直徑的動脈被菌絲阻塞，且形成感染性梗死。其胸部X線片特征表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、團塊樣浸潤影、段及亞段實變。單獨氣管支氣管受累的ITBA的胸部X線片及CT掃描可以無肺部病變。ITBA早期為氣管支氣管管壁的增厚[9]，隨著疾病的進展，局部的實變或多發(fā)結(jié)節(jié)和空洞影最常見。結(jié)節(jié)影也可為單發(fā)，結(jié)節(jié)和空洞主要位于支氣管周圍[12]。在ITBA同時合并肺部受累患者的肺部影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，無特異性，從分布在支氣管周圍伴有邊界不清的小葉中心性結(jié)節(jié)影(樹牙征)[9]，或斑片狀肺實變，葉或段的不張或支氣管周圍浸潤到大面積的實變均可見到[13-14]，還可以表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病的典型表現(xiàn)或者是曲霉腫；在一些患者中，CT掃描和支氣管內(nèi)超聲均能證明支氣管壁受累和管腔狹窄[15]。小葉中心結(jié)節(jié)并不是ITBA所特有的，也常見于其他的疾病，包括肺結(jié)核、細(xì)胞內(nèi)鳥型分枝桿菌感染、支氣管肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎和隱原性機化性肺炎。

4纖維支氣管鏡檢查

呼吸道內(nèi)曲霉菌感染，因其生長迅速，往往數(shù)日即可將主氣道完全阻塞，導(dǎo)致進行性呼吸困難，甚至引起窒息死亡。由于患者多以氣道阻塞、呼吸困難為主，易誤診為大氣道狹窄，而真菌感染的診斷往往不能迅速確立，很容易誤診導(dǎo)致患者窒息死亡。纖維支氣管鏡可以獲取標(biāo)本明確診斷，清理呼吸道，迅速解除氣道阻塞。在一些病例中，明視病變可能是唯一的診斷線索[16]。所以積極的纖維支氣管鏡檢查對于早期診斷，早期抗真菌治療起到?jīng)Q定性的作用[9]。

支氣管鏡檢查可以直接觀察到氣管支氣管的黏液栓子阻塞主要支氣管分支，氣管支氣管結(jié)節(jié)斑塊及假膜性分泌物和易出血的脆的或潰瘍性的支氣管黏膜[6-7，9，12，14]；假膜性分泌物最常見(占病例的31.9%)，常見于中性粒細(xì)胞減少癥的患者，而潰瘍性病變(占病例的31.2%)常見于實體器官移植的患者[3]。肺移植的ITBA支氣管鏡下的表現(xiàn)包括假膜生成，吻合口的支氣管狹窄，潰瘍形成和黑色焦痂，嚴(yán)重的可以發(fā)生呼吸道破裂，呼吸道壁的纖維軟骨化。此種并發(fā)癥的病理生理基礎(chǔ)是血管的真菌侵犯導(dǎo)致血供障礙[17]。

由于曲霉菌有侵襲血管的能力，當(dāng)用支氣管鏡移去阻塞的假膜或活檢時可以引發(fā)致命的出血，特別是在血小板減少的患者。近年來，Casal等[15]報道用超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢能夠獲得足夠的組織樣本來診斷ITBA。

5實驗室檢查

血清曲霉菌半乳甘露聚糖(galactomannoglycan，GM)的監(jiān)測對于肺移植受者IPA和ITBA的診斷無作用。一項研究顯示，IPA的陽性率僅有28.5%，而ITBA的患者無一例陽性[9]。同組作者的另一篇文章證明支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)的GM測定的診斷靈敏度較高，達60%，而ITBA的患者均低于閾值[18]。在ITBA的患者中，BALF(或是沖洗液)的GM數(shù)據(jù)比外周血的更有意義。Krenke和Grabczak[2]報道了1例血清曲霉菌GM試驗陰性而同時BALF監(jiān)測陽性的患者。De Rosa等[10]報道了1例假膜性ITBA 并糖尿病患者BALF的GM水平明顯高于其血清GM水平。BALF/血清GM水平的測定對于ITBA的診斷意義不確定。

Tasci等[19]報道3例假膜性ITBA的患者，1例血清曲霉菌抗原水平升高，1例陰性，1例臨界值。Ramos等[9]報道了1例心臟移植受者假膜性ITBA的患者血清曲霉菌抗原水平較低。另外1例免疫功能正常，被診斷為ITBA合并IPA的病例，進行了曲霉菌抗原的檢測，結(jié)果呈強陽性[20]。

Zegleń等[21]報道在接受肺移植的患者中，血清降鈣素原的測定可能對區(qū)分真菌是定植還是感染有幫助。

6病理特征

IPA其病理改變主要是急性廣泛壞死性出血性肺炎，化膿形成膿腫，或上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成的肉芽腫。曲霉菌絲在肺組織內(nèi)增殖并侵入血管，導(dǎo)致壞死性血管炎，造成血栓和菌栓性出血，可導(dǎo)致血性播散。ITBA的病理診斷必須明確曲霉菌侵襲深及受累呼吸道的基膜，這是相對于變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病而言，變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病表現(xiàn)為近端和亞段的呼吸道擴張且充滿黏稠的由嗜酸粒細(xì)胞和菌絲構(gòu)成的黏液，但微生物未侵襲基膜。

Nusair等[22]報道了1例死亡后尸檢證實為ITBA的患者，大體標(biāo)本病理學(xué)檢查顯示小的白色的支氣管中心的結(jié)節(jié)，病理顯微鏡顯示細(xì)支氣管及小氣道明顯的擴張且一些形成支氣管擴張；管腔內(nèi)被含有曲霉菌菌絲的滲出液阻塞；鄰近的肺組織有灶性曲霉菌浸潤；近端的支氣管、主支氣管和氣管未累及；肺部未發(fā)現(xiàn)血管受累。曲霉菌菌絲深至呼吸道壁基膜是ITBA的病理學(xué)標(biāo)志。

影像學(xué)中支氣管周圍的浸潤代表支氣管肺炎，結(jié)節(jié)影代表曲霉菌細(xì)支氣管炎伴細(xì)支氣管周圍的機化性肺炎和出血。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)支氣管周圍的浸潤或結(jié)節(jié)影是由于曲霉菌侵入支氣管或細(xì)支氣管的基膜且通常在受累呼吸道伴有中性粒細(xì)胞反應(yīng)和菌絲存在形成的。受累呼吸道的周圍經(jīng)常是可變的區(qū)域，可以是出血和(或)機化性肺炎。

7診斷

ITBA的CT表現(xiàn)無特異性，此點必須被強調(diào)。ITBA最可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)是纖維支氣管鏡活檢病理證明真菌菌絲侵襲并損傷組織[23]。培養(yǎng)結(jié)果只是臨床證實氣管支氣管曲霉菌的感染。然而，如果在免疫缺陷患者的呼吸道中分離出曲霉菌，即使無白細(xì)胞減少及特征性放射學(xué)表現(xiàn)，也高度懷疑ITBA的診斷。在制訂治療計劃前，經(jīng)纖維支氣管鏡病理活檢或微生物培養(yǎng)的證據(jù)對于ITBA的診斷還是相當(dāng)重要的。病理診斷基于微生物侵襲呼吸道基膜[6]。

在國內(nèi)外文獻出現(xiàn)的相關(guān)術(shù)語中，侵襲性假膜性氣管支氣管曲霉菌病，壞死性氣管支氣管曲霉菌病，潰瘍性氣管支氣管曲霉菌病，曲霉性氣管支氣管炎和阻塞性支氣管曲霉菌病已經(jīng)被用于描述同一病生理過程，也就是用來描述曲霉菌所致的局部的支氣管阻塞，即ITBA[16]。

8治療

在較早的文獻報道中，兩性霉素B常被用于ITBA的治療。近年來，除了單一使用伏立康唑外，包括兩性霉素B加卡泊芬凈或兩性霉素B加伏立康唑已經(jīng)成為主要的治療選擇。這與美國感染學(xué)會最近的指南相一致，都是推薦伏立康唑作為ITBA的首選治療。其他的選擇包括兩性霉素B脂質(zhì)體或脂質(zhì)復(fù)合物，卡泊芬凈，米卡芬凈，泊沙康唑和伊曲康唑[24]。由于抗真菌藥進入真菌腫塊的穿透性差，支氣管鏡除去假膜和菌絲腫塊似乎是合理的治療手段，但可以合并嚴(yán)重出血的風(fēng)險。Wu等[1]報道，靜脈伊曲康唑并或不并霧化兩性霉素B和纖維支氣管鏡清創(chuàng)術(shù)是最常應(yīng)用的初始治療。因為霧化治療的使用可以明顯減少藥物全身的不良反應(yīng)和可能的藥物相互作用，因此霧化治療是有意義的選擇[25]。一些患者用兩性霉素B脂質(zhì)體或伏立康唑，霧化兩性霉素B治療，平均治療時間為25 d(8～47 d)[26]。

臨床懷疑曲霉菌累及呼吸道應(yīng)當(dāng)立即行纖維支氣管鏡檢查。抗真菌治療，類固醇激素和支氣管鏡去除阻塞是必要的[16]。抗真菌治療的療程應(yīng)個體化，注意鑒別肺部陰影是真菌侵襲還是變態(tài)反應(yīng)所致，應(yīng)根據(jù)患者的免疫功能狀態(tài)及原發(fā)病的轉(zhuǎn)歸情況來決定。

9預(yù)后

在ITBA中，嚴(yán)重的出血和呼吸衰竭是常見的并發(fā)癥，導(dǎo)致高病死率。ITBA患者的預(yù)后更多的依賴于基礎(chǔ)疾病情況而不是曲霉菌呼吸道受累的形式，更大程度上是由感染宿主的免疫狀態(tài)所決定的。在Wu等[1]報道的一組患者中，5例無基礎(chǔ)疾病或有良性基礎(chǔ)疾病的病例均存活。相反，14例有惡性基礎(chǔ)疾病的患者有5例(35.7%)死亡。血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者和(或)造血干細(xì)胞移植的患者預(yù)后普遍較差，病死率高達70%。而Li等[27]報道，10例確診為ITBA無免疫缺陷的病例均給予了系統(tǒng)的抗真菌治療，但仍有4例需機械通氣支持治療，3例死亡。Fernández-Ruiz等[3]報道，156例ITBA總病死率為39.1%,中性粒細(xì)胞減少和急性呼吸衰竭是獨立的預(yù)后因素。保證良好預(yù)后的關(guān)鍵因素是早期診斷和足夠的抗真菌治療。支氣管鏡檢查在支氣管內(nèi)疾病評估和采集樣本進行微生物學(xué)、病理學(xué)檢查方面起關(guān)鍵作用[2]。

10小結(jié)

ITBA的確診依據(jù)是曲霉菌侵襲深及受累呼吸道的基膜。經(jīng)纖維支氣管鏡病理活檢或微生物培養(yǎng)的證據(jù)對于ITBA的診斷還是相當(dāng)重要的。當(dāng)臨床懷疑曲霉菌累及呼吸道時，若病情允許應(yīng)立即行纖維支氣管鏡檢查。抗真菌治療推薦伏立康唑作為ITBA的首選治療，療程應(yīng)個體化，應(yīng)根據(jù)患者的免疫功能狀態(tài)及原發(fā)病的轉(zhuǎn)歸情況來決定。ITBA患者的預(yù)后更多的是由感染宿主的免疫狀態(tài)所決定的。

參考文獻

[1]Wu N,Huang Y,Li Q,etal.Isolated invasive Aspergillus tracheobronchitis:a clinical study of 19 cases[J].Clin Microbiol Infect,2010,16(6):689-695.

[2]Krenke R,Grabczak EM.Tracheobronchial manifestations of Aspergillus infections[J].Scientific World Journal,2011，11:2310-2329.

[3]Fernández-Ruiz M,Silva JT,San-Juan R,etal.Aspergillus tracheobronchitis:report of 8 cases and review of the literature[J].Medicine(Baltimore),2012,91(5):261-273.

[4]Qu WX,Feng XW,Li Z.Case Report Successful treatment of larynx-tracheobronchial-pulmonary aspergillosis in an immunocompetent host[J].Genet Mol Res,2014,13(4):9308-9314.

[5]De S,Desikan P.Unusual cause of chronic cough in an immunocompetent host[J].J Bronchology Interv Pulmonol,2009,6(1):61-62.

[6]Sada M,Saraya T,Tanaka Y,etal.Invasive tracheobronchial aspergillosis in a patient with systemic lupus erythematosus-dermatomyositis overlap syndrome[J].Intern Med,2013,52(18):2149-2153.

[7]Aliyali M,Hedayati MT,Habibi MR,etal.Clinical risk factors and bronchoscopic features of invasive aspergillosis in intensive care unit patients[J].J Prev Med Hyg,2013,54(2):80-82.

[8]Pornsuriyasak P,Murgu S,Colt H.Pseudomembranous aspergillus tracheobronchitis superimposed on post-tuberculosis tracheal stenosis[J].Respirology,2009,14(1):144-147.

[9]Ramos A,Segovia J,Gómez-Bueno M,etal.Pseudomembranous Aspergillus tracheobronchitis in a heart transplant recipient[J].Transpl Infect Dis,2010,12(1):60-63.

[10]De Rosa FG,Terragni P,Pasero D,etal.Combination antifungal treatment of pseudomembranous tracheobronchial invasive aspergillosis:a case report[J].Intensive Care Med,2009,35(9):1641-1643.

[11]Jung SW,Kim MW,Cho SK,etal.A Case of Endobronchial Aspergilloma Associated with Foreign Body in Immunocompetent Patient without Underlying Lung Disease[J].Tuberc Respir Dis (Seoul),2013,74(5):231-234.

[12]李玉蘋，陳成水，葉民，等.無免疫缺陷者侵襲性氣道肺曲霉病的支氣管鏡和胸部CT表現(xiàn)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32(6):439-443.

[13]Krenke R,Kokowska-Leniak A,Paynyczko G,etal.Ulcerative and pseudomembranous Aspergillus tracheobronchitis in a patient with acute myeloid leukemia[J].Int J Hematol,2009,89(3):257-258.

[14]Liu X,Han X,Qu Y,etal.Three cases of invasive tracheobronchial aspergillosis[J].Chin Med J(Engl),2014,127(1):196.

[15]Casal RF,Adachi R,Jimenez CA,etal.Diagnosis of invasive aspergillus tracheobronchitis facilitated by endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration:a case report[J].J Med Case Rep,2009,23(3):9290.

[16]Patel N,Saleh A,Raoof S,etal.Tracheobronchial manifestations of aspergillosis[J].J Bronchology Interv Pulmonol,2010,17(1):45-53.

[17]Cho WH,Kim JE,Jeon DS,etal.Tracheobronchial aspergillosis following primary cutaneous aspergillosis in a lung-transplant recipient[J].Intern Med,2011,50(2):131-134.

[18]Husain S,Paterson DL,Studer SM,etal.Aspergillus galactomannan antigen in the bronchoalveolar lavage fluid for the diagnosis of invasive aspergillosis in lung transplant recipients[J].Transplantation,2007,83(10):1330-1336.

[19]Tasci S,Glasmacher A,Lentini S,etal.Pseudomembranous and obstructive Aspergillus tracheobronchitis-optimal diagnostic strategy and outcome[J].Mycoses,2006,49(1):37-42.

[20]Ruhnke M,Eichenauer E,Searle J,etal.Fulminant tracheobronchial and pulmonary aspergillosis complicating imported Plasmodium falciparum malaria in an apparently immunocompetent woman[J].Clin Infect Dis,2000,30(6):938-940.

[21]Zegleń S,Sioa M,Woniak-Grygiel E,etal.Procalcitonin serum concentration in lung transplant recipients during mold colonization or infection[J].Transplant Proc,2011,43(8):3089-3091.

[22]Nusair S,Amir G,Or R,etal.Invasive airway aspergillosis with new airflow obstruction mimicking post-BMT bronchiolitis obliterans[J].Bone Marrow Transplant,2002,29(8):711-713.

[23]De Pauw B,Walsh TJ,Donnelly JP,etal.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group(EORTC/MSG) Consensus Group[J].Clin Infect Dis,2008,46(12):1813-1821.

[24]Walsh TJ,Anaissie EJ,Denning DW,etal.Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2008,46(3):327-360.

[25]Solé A.Invasive fungal infections in lung transplantation:role of aerosolized amphotericin B[J].Int J Antimicrob Agents,2008,32 Suppl 2:S161-165.

[26]Monforte V,Ussetti P,Gavaldà J,etal.Feasibility,tolerability,and outcomes of nebulized liposomal amphotericin B for Aspergillus infection prevention in lung transplantation[J].J Heart Lung Transplant,2010,29(5):523-530.

[27]Li Y,Yu F,Parsons C,etal.Pseudomembranous Aspergillus tracheobronchitis:a potential for high mortality in low-risk patients[J].Am J Med Sci,2013,346(5):366-370.

Clinical Features of Invasive Tracheobronchial AspergillosisLIGuan-huaa,QIAOShengb,LIYue-chuana.(a.DepartmentofRICU，b.DepartmentofPulmonaryFunctionLaboratory，TianjinChestHospital,Tianjin300222,China)

Abstract:Invasive tracheobronchial aspergillosis(ITBA) is a rare aspergillus related pulmonary disease,which solely exists in a subgroup of patients,or complicated with invasive pulmonary aspergillosis.Aspergillus could lead to a variety of lethal airway aspergillosis not only in immunodeficiency patients,but also in patients with normal immune function.There was no specific radiologic characteristic in ITBA patient.Bronchoscopy should be performed immediately under the clinical suspicion of aspergillus airway involvement.For diagnosis,it must be clear that the basement membrane of airway is invaded by aspergillus.Prognosis of these patients depends more on the basic disease situation instead of the form of aspergillus airway involvement,which is far more the result of the immune status of the host.

Key words:Trachea; Bronchus; Aspergillus

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-01-17編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.030

中圖分類號：R562.2

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2577-03