脂肪乳劑聯合腎上腺素對布比卡因中毒羊血流動力學的影響

孫保中，楊希營，雋兆東

(濰坊醫學院麻醉學系，山東 濰坊，261053)

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論著

脂肪乳劑聯合腎上腺素對布比卡因中毒羊血流動力學的影響

孫保中，楊希營，雋兆東※

(濰坊醫學院麻醉學系，山東 濰坊，261053)

摘要：目的探討脂肪乳劑聯合腎上腺素對布比卡因中毒羊血流動力學的影響。方法選擇健康成年雄性綿羊18只，采用隨機數字表法分為聯合組、腎上腺素組及對照組，每組6只。應用布比卡因建立心臟毒性模型，其中腎上腺素組給予單次靜脈注射25 μg腎上腺素治療，聯合組給予30%的脂肪乳劑后靜脈注射25 μg腎上腺素治療，對照組給予等體積的生理鹽水。比較中毒羊在布比卡因注射前(T0)、中毒造模成功時(T1)、停止輸注布比卡因后5 min(T2)、15 min(T3)、30 min(T4)、60 min (T5)時的血流動力學指標[心排血量、平均動脈壓(MAP)、心率、中心靜脈壓(CVP)、平均肺動脈壓(MPAP)]的變化情況，同時記錄中毒后MAP恢復至布比卡因注射前80%時所需的時間(T80%MAP)。結果聯合組心排出量、MAP、心率在T1下降，T2即大幅度升高，至T5時基本達到T0水平，腎上腺素組則在T1下降，從T2開始緩慢上升，至T5時較T0降低，而對照組從T1下降，T2~T5升高較緩慢，T5時較T0降低很多。CVP在聯合組T1上升，T2開始下降，并一直持續下降至T5，較接近T0水平，腎上腺素組T1升高，T2逐漸下降，至T5下降較聯合組慢，對照組T1～T2升高，T3～T5下降，聯合組、腎上腺素組和對照組心排出量、MAP、心率、CVP在組間、時間點、組間·時間點交互作用差異均有統計學意義(均P<0.05)。MPAP在組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均無統計學意義(均P>0.05)。聯合組、腎上腺素組及對照組的T80%MAP分別為(19.5±3.4) min、(32.8±6.5) min和(41.9±6.3) min,聯合組T80%MAP的時間短于腎上腺素組和對照組(t=4.441，P=0.000；t=7.642,P=0.000)，而腎上腺素組又短于對照組(t=3.158,P=0.000)。結論與單一腎上腺素相比，脂肪乳劑聯合腎上腺素能更好地改善布比卡因中毒羊的血流動力學，縮短心功能恢復時間，緩解心臟中毒癥狀。

關鍵詞：脂肪乳劑；腎上腺素；布比卡因；血流動力學

布比卡因是局部麻醉中經常應用的長效局部麻醉藥，如果其誤注入血管可引起嚴重的心臟抑制，而腎上腺素能有效對抗布比卡因所致的心臟毒性[1]；脂肪乳劑能有效復蘇布比卡因引起的心臟停搏[2]。本研究采用脂肪乳劑聯合腎上腺素治療布比卡因中毒羊，觀察用藥后羊血流動力學的變化，以期了解兩種藥物聯合應用能否更有效地對抗布比卡因的心臟毒性。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1動物選擇普通級健康成年雄性綿羊(山東濰坊醫學院實驗動物中心提供，普通環境下飼養，發育良好，皮毛光澤，皮膚無破傷，無感染、脫毛、蓬亂現象，無腹部膨大、無腹瀉，瞳孔清晰、結膜無充血；實驗動物合格證號：魯WFKA 20100364)18只，月齡1～6個月，平均(2.7±0.6)個月，體質量16～28 kg，平均(21.0±4.3) kg，采用隨機數字表法將其分為聯合組、腎上腺素組和對照組，每組6只。聯合組體質量16～27 kg，平均(20.8±4.2) kg，月齡1～6個月，平均(2.7±0.6)個月；腎上腺素組體質量17～28 kg，平均(21.2±4.5) kg，月齡2～6個月，平均(2.8±0.7)個月；對照組體質量17～28 kg，平均(21.0±1.5) kg，月齡1～5個月，平均(2.5±0.8)個月，各組動物的體質量及月齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2儀器與試劑戊巴比妥鈉(上海江萊生物科技有限公司生產，100 mg/支，批號：201007172X)；維庫溴銨(成都天臺山制藥有限公司，4 mg/支，批號：2010082240)；乳酸鈉林格注射液(吉林康乃爾制藥有限公司，500 mL/支，批號：20109063A)。BS-185動物呼吸機(上海益聯科教設備有限公司)；A-Pulse CASPal中心動脈壓測量儀(健資科技有限公司)；心排血量檢測儀(M8003A，荷蘭皇家飛利浦電子公司)。

1.2方法實驗前1日，動物禁食不禁飲。實驗均于次日清晨9：00開始，實驗動物腹腔靜脈注射戊巴比妥鈉35 mg/kg。麻醉起效后，固定綿羊于實驗操作臺上，開放靜脈，氣管插管成功后連接動物呼吸機，維持麻醉：維庫溴銨0.08 mg/(kg·h)、戊巴比妥鈉5 mg/(kg·h)，實驗開始至結束滴注乳酸鈉林格注射液8 mL/(kg·h)。穿刺雙側股動脈成功后置管連接動脈壓測量儀。經左、右前肢靜脈置管建立輸液通道，將四腔漂浮導管置入右頸外靜脈，連接心排血量監測儀。血流動力學參數經MedLab 6.0生物信號自動采集處理系統獲得。

1.3布比卡因心臟毒性模型的制備和治療動物監測建立成功后穩定30 min，自左前肢靜脈持續泵入0.5%布比卡因 0.5 g/(kg·min)，待平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)降至布比卡因注射前的60%，且出現室性期前收縮、傳導阻滯、室性心動過速等心電圖變化時說明布比卡因心臟毒性模型建立成功[3]，停止輸入布比卡因。其中腎上腺素組動物經右前肢靜脈單次靜脈注射25 μg腎上腺素。聯合組經右前肢靜脈注射30%的脂肪乳劑3 mL/kg負荷劑量、2 min內注射完畢，再以0.3 mL/(kg·min)速度，持續滴注10 min；脂肪乳劑滴注結束后，單次靜脈注射25 μg腎上腺素。對照組動物經右前支靜脈單次注射等容量生理鹽水。

1.4監測指標分別記錄中毒羊在布比卡因注射前(T0)、中毒造模成功時(T1)、停止輸注布比卡因后5 min(T2)、15 min (T3)、30 min(T4)、60 min(T5)時的心排血量、MAP、心率、平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure，MPAP)、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)，同時記錄中毒后MAP恢復至布比卡因注射前80%時所需的時間(T80%MAP)。

2結果

2.1實驗動物造模成功前后血流動力學變化情況聯合組心排出量、MAP、心率在T1下降，T2即大幅度升高，至T5時基本達到T0水平，腎上腺素組則在T1下降，從T2開始緩慢上升，至T5時較T0降低，而對照組從T1下降，T2-T5升高較緩慢，T5時較T0降低很多。CVP在聯合組T1上升，T2開始下降，并一直持續下降至T5，較接近T0水平，腎上腺素組T1升高，T2逐漸下降，至T5下降較聯合組慢，對照組T1～T2升高，T3～T5下降，聯合組、腎上腺素組和對照組心排出量、MAP、心率、CVP在組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(均P<0.05)。MPAP在組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1　三組布比卡因中毒綿羊模型的心排血量、MAP、心率、CVP、MPAP在不同時間點的比較　±s)

MAP：平均動脈壓；CVP：中心靜脈壓；MPAP：平均肺動脈壓；1 mmHg=0.133 kPa;T0：布比卡因注射前：T1：中毒造模成功時；T2：停止輸注布比卡因后5 min；T3：停止輸注布比卡因后15 min；T4：停止輸注布比卡因后30 min；T5：停止輸注布比卡因后60 min

2.2三組布比卡因中毒動物模型T80%MAP的比較情況聯合組、腎上腺素組及對照組的T80%MAP分別為(19.5±3.4) min、(32.8±6.5) min和(41.9±6.3) min,三組T80%MAP比較差異有統計學意義(F=65.419，P=0.000)；其中聯合組的T80%MAP較腎上腺素組、對照組顯著縮短(t=4.441，P=0.000；t=7.642,P=0.000)，而腎上腺素組較對照組也顯著縮短(t=3.158,P=0.000)。

3討論

研究表明，輸入布比卡因后能引起動物血流動力學改變,并使動物發生心律失常[4]。本研究結果顯示，輸入布比卡因至造模成功時，動物的心排血量、MAP及心率明顯降低，CVP、MPAP則升高，且心排血量的下降幅度較血壓更為明顯，當MAP降至泵入布比卡因前的60%時，心排血量已下降至輸入布比卡因前的35%～45%，這是由于血壓受多種因素影響，心排血量減少既會使血壓下降，還會使外周血管阻力增加，進而減少了MAP的下降幅度，這與國外相關研究的結果一致[5]。

腎上腺素是臨床搶救心搏驟停的常用藥物，具有增強心肌力、增加外周血管阻力、提高心排血量等作用。Vandycke和Martens[6]研究發現，急性布比卡因中毒所引起的心肌抑制作用很容易被增加的外周血管阻力所掩蓋，進而導致心臟停搏，故在心臟中毒早期，及時給予腎上腺素能預防心臟停搏的發生。但腎上腺素過量會引起心功能不全、心肌損傷及心律失常等嚴重并發癥。因此，在確保腎上腺素劑量安全的前提下，應盡可能提高心肌收縮力，增加心排血量，這對于提高心搏驟停的復蘇成功率尤其重要。研究表明，脂肪乳劑能在一定程度上減輕臨床局部麻醉藥的中毒癥狀，并認為其可能通過以下機制發揮解毒作用[7]：①脂肪池機制：輸注脂肪乳劑后，血漿中會形成脂肪相，其可將組織中的部分布比卡因轉入脂肪相，從而降低局部組織中的藥物濃度。②代謝機制。布比卡因會使脂肪酸無法進入心肌線粒體，導致心肌不能合成ATP，隨著ATP的消耗，心肌收縮力降低，心排血量減少。脂肪乳劑可逆轉布比卡因對線粒體脂肪運輸的抑制作用，保證了心肌ATP的供應。因此推測脂肪乳劑與腎上腺素聯合可增強抵抗布比卡因對心臟的抑制作用。

本研究結果顯示，三組實驗動物的心排血量、MAP、心率、CVP、在組間、不同時間點、組間·不同時點間比較差異均有統計學意義(均P<0.01)，實驗動物在造模成功時心排血量、MAP及心率降低，而后逐漸升高，而CVP和MPAP則逐漸降低，且聯合組動物的心排血量、MAP、心率、CVP及MPAP在T5時較其他兩組更接近T0，同時研究還顯示,聯合組T80%MAP顯著短于腎上腺素組，而腎上腺素組T80%MAP顯著短于對照組，說明脂肪乳劑聯合腎上腺素對布比卡因心臟毒性的抵抗作用具有協同作用，其能顯著縮短血流動力學指標恢復至正常的時間。結合本研究結果可以認為，腎上腺素與脂肪乳劑聯合可更好地抵抗布比卡因對對心臟的毒性作用。

綜上所述，與單一腎上腺素相比，脂肪乳劑聯合腎上腺素能更好地改善布比卡因中毒所引起的血流動力學變化，縮短心肌功能恢復時間，緩解動物的心臟中毒癥狀。但兩者聯合應用是否能在臨床上獲得相同或更好的效果，以及劑量的選擇、給藥方式對療效的影響，尚需通過臨床試驗進一步證實。

參考文獻

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2009～2013年《醫學綜述》在醫學綜合類期刊的主要指標與排名情況

來源：《中國科技期刊引證報告》(核心版)

Effect of Fat Emulsion and Epinephrine on Hemodynamics of Bupivacaine Intoxicated SheepSUNBao-zhong,YANGXi-ying,JUANZhao-dong.(DepartmentofAnesthesiology，WeifangMedicalCollege,Weifang261053,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of fat emulsion and epinephrine on hemodynamics of bupivacaine intoxicated sheep.MethodsEighteen healthy adult male sheep were selected and divided into combination group,epinephrine group and control group by random number table method,six sheep in each group.Cardiotoxicity models were established by bupivacaine.The epinephrine group was treated by 25 μg epinephrine once,the combination group was treated by 30% fat emulsion combined with 25 μg epinephrine,the control group was given same capacity physiological saline.The hemodynamics indexes which included cardiac output,mean arterial pressure(MAP),heart rate,central venous pressure(CVP),mean pulmonary arterial pressure(MPAP) were compared among the three groups at the same points of before injection of bupivacaine (T0),after successful modeling (T1),5 min after stopping injection of bupivacaine (T2),15 min after stopping injection of bupivacaine (T3),30 min after stopping injection of bupivacaine (T4),60 min after stopping injection of bupivacaine (T5).And the time of MAP returning to 80% of before bupivacaine injection after intoxication (T80%MAP) was recorded.ResultsCardiac output,MAP and heart rate of the combination group at T1 decreased,but increased significantly from T2，reaching T0 level at T5,of the epinephrine group at T1 decreased,but increased gradually from T2，lower than T0 at T5,of the control group at T1 decreased,but increased slowly from T2-T5,but T5 was much lower than T0 CVP of the combination group at T1 increased significantly,at T2，T3，T4，T5 gradually decreased till T0 level,of the epinephrine group at T1 increased,but gradually decreased since T2,slowe than the combination group,of the control group increased during T1-T2,decreasded during T3-T5. The cardiac output, MAP,heart rate,CVP among the three groups,at different time points,different groups and groups· different time points had statistically significant difference(P<0.05);MPAP at different time points,different groups and groups·different time points had no statistically significant difference(P>0.05).The T80%MAPof combination group,epinephrine group and control group were (19.5±3.4) minutes,(32.8±6.5)minutes and(41.9±6.3)minutes respectively,combination group was shorter than that of epinephrine group and control group (t=4.441,P=0.000,t=7.642,P=0.000),and epinephrine group was shorter than control group(t=3.158,P=0.000).ConclusionCompared with single epinephrine,fat emulsion and epinephrine can better improve the hemodynamics indexes of bupivacaine intoxicated sheep,shorten myocardial function recovery time,and release the heart poisoning symptoms.

Key words:Fat emulsion; Epinephrine; Bupivacaine; Hemodynamics

收稿日期：2014-11-14修回日期：2015-03-04編輯：辛欣

基金項目：山東省自然科學基金課題(ZR2012HM080)；濰坊醫學院科技創新基金(K1302009)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.046

中圖分類號R614

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2620-03