耐藥性癲癇的相關危險因素分析

胡春霞，鄭維紅，劉肇績，張岱威

(廈門大學附屬中山醫院神經內科，福建 廈門 361004)

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耐藥性癲癇的相關危險因素分析

胡春霞，鄭維紅，劉肇績※，張岱威

(廈門大學附屬中山醫院神經內科，福建 廈門 361004)

摘要：目的探討癲癇患者發生耐藥性的相關危險因素。方法收集2005年12月至2012年1月在廈門大學附屬中山醫院神經內科門診和住院治療的耐藥性癲癇和控制良好癲癇患者各46例，比較兩者在病程、發作類型、病灶、顳葉起源、腦炎病史等指標間的差異，并用Logistic回歸研究相關差異指標評估有無病灶的耐藥性癲癇患者的價值。結果Logistic回歸分析結果顯示，有顳葉起源異常放電(P=0.011)、是否有顱內病灶(P=0.044)以及具有腦炎病史(P=0.040)是耐藥性的危險因素，總病程(P=0.012)和有顳葉起源放電(P=0.015)是無病灶癲癇患者耐藥性的危險因素。結論臨床上針對有顱內病灶、顳葉起源異常放電和腦炎病史的癲癇患者，需考慮耐藥性癲癇的可能，以早期干預，早期規范治療，避免耐藥性發生。

關鍵詞：耐藥性癲癇；臨床特點；Logistic回歸

癲癇是指一組由不同病因所引起，腦部神經元高度同步化，且常具自限性的異常放電所導致，以發作性、短暫性、重復性及通常為刻板性的中樞神經系統功能失常為特征的綜合征。近年來，隨著新型抗癲癇藥物的涌現，癲癇的藥物治療有了長足進步,但是仍有大約1/3的患者通過藥物治療不能減輕其發作的頻率和強度。本研究主要探討癲癇患者發生耐藥性的危險因素，為臨床診治提供理論依據。

1資料與方法

1.1一般資料收集2005年12月至2012年1月在廈門大學附屬中山醫院神經內科門診及住院數據庫登記的癲癇患者400例，回顧性分析病例資料，統計出耐藥性癲癇患者及治療良好癲癇患者，各46例。癲癇和耐藥性癲癇的診斷標準參照既往國際研究的常用標準[1]。排除標準：不規律服藥和生活不規律的患者、妊娠、哺乳期婦女。

1.2方法分析耐藥性癲癇患者和控制良好癲癇患者的一般資料，包括性別、年齡、起病年齡、病程、發作類型、是否有病灶、是否有顳葉異常放電、是否有腦炎病史6個基本臨床指標，比較兩者在相關指標間的差異。

從上一個癲癇患者數據庫中篩選在影像學檢查中未發現病灶的癲癇患者，整理這些癲癇患者資料63例，分析上述相關指標在評估沒有病灶的耐藥性癲癇患者的價值。

2結果

2.1癲癇患者臨床資料分析兩組性別、年齡、發病年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)；耐藥組病程長于控制良好組，病灶數多于控制良好組(P<0.05)，且兩組患者發作分型、診斷分型、顳葉起源，腦炎病史比例比較差有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1　耐藥性癲癇患者與控制良好癲癇患者臨床資料比較

a為t值，余為χ2值

2.2無病灶癲癇患者臨床資料分析通過回顧患者的影像學檢查，包括頭顱CT、頭顱MRI，篩選出沒有明顯影像學改變的患者63例。其中耐藥性癲癇患者27例，控制良好癲癇患者36例。耐藥組患者病程較控制良好組長，有顳葉起源異常放電比例較控制良好組多，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者性別、年齡、起病年齡、發作分型、腦炎病史比例差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2　無病灶癲癇患者臨床資料分析

a為t值，余為χ2值

2.3Logistic回歸分析以是否耐藥為因變量，存在病灶、部分性發作、異常放電是否起源于顳葉、有腦炎病史以及病程為自變量進行Logistic回歸的判別分析，結果說明可對患者的耐藥性進行初步推斷，正確率為75.0%。預測結果為耐藥和不耐藥時，正確率分別為76.1%(35/46)和73.9%(34/46)。Logistic回歸分析結果顯示，有顳葉起源異常放電、是否有顱內病灶以及具有腦炎病史是耐藥性的危險因素，見表3。

表3　耐藥性癲癇患者相關因素回歸分析

2.4無病灶耐藥性癲癇患者相關因素回歸分析以癲癇患者耐藥性為因變量，以病程、是否是顳葉起源放電、是否有腦炎病史及臨床發作類型等指標為自變量，對未發現病灶的癲癇患者的耐藥性進行Logistic回歸判別分析總預測正確率上升到79.4%。其中對于耐藥性癲癇患者預測的正確率為88.9%(24/27),對于控制良好癲癇患者預測正確率為66.7%(24/36)。Logistic回歸分析結果顯示，總病程和有顳葉起源放電是無病灶癲癇患者耐藥性的危險因素，腦炎病史是一個可疑的危險因素，見表4。

表4　無病灶耐藥性癲癇患者相關因素回歸分析

3討論

國內外已經有一些學者對耐藥性癲癇的臨床特點進行了描述。Tripathi等[2]認為，初次發病年齡<14歲、部分性發作、有神經病學損害體征、出生前后有疾病史、有腦炎病史、有熱性驚厥病史、高發作頻率(大于1個月1次)、對第一種藥物無反應、有不正常的影像學改變等因素與耐藥性產生有關。其中有顱內腦結構改變是最重要的影響因素。這是目前對于耐藥性癲癇臨床癥狀最系統的研究報道。中國學者也報道，國內耐藥性癲癇患者中癥狀性癲癇比例、5歲之前發病率、早期頻繁發作概率、出現多種癲癇發作形式和并發智能障礙概率明顯增高，同時影像學異常改變和腦電圖重度改變的概率增高[3]。這個報道中僅為描述性報道，并沒有在用臨床特點推斷耐藥性方面做出探索。本研究統計分析了耐藥性癲癇患者和控制良好癲癇患者在臨床特征上的差異，分析結果表明，耐藥性癲癇患者在病程、是否有病灶、發作類型、診斷分型、是否起源于顳葉以及是否有腦炎病史與控制良好的癲癇患者的差異有統計學意義。

本研究Logistic回歸分析結果顯示，有明確顱內病灶、顳葉起源放電和腦炎病史是耐藥性癲癇的危險因素。但該預測的正確率只有75.0%，不能對臨床工作給出有效的提示。為了更好地預測癲癇患者的耐藥性，需要增加限定條件。這3項危險因素中，腦炎病史雖然與耐藥性癲癇關系十分密切，但不是十分確定，患者及家屬有時不能準確提供患者幼年時期是否過有腦炎病史。顳葉起源放電是腦電圖提示結果，現在認為大部分顳葉起源癲癇，尤其是顳葉內側癲癇，藥物治療無效[4]。但是腦電圖檢測技術受腦電圖技師水平和臨床醫師分析腦電圖能力影響，可能會有假陰性和假陽性結果。相對而言，顱內病灶這個危險因素是通過影像學檢查發現，受主觀因素影響更小，更為客觀。雖然在本研究中，這個顱內病灶與耐藥性癲癇的相關性低于上面兩個因素，但是在國外的研究中則認為這是耐藥性癲癇產生的一個主要病因[2]。因此，本研究將有影像學檢查是否發現顱內病灶為限定條件，對無病灶的癲癇患者進行進一步分析。

本研究分析了無病灶患者的臨床資料，Logistic回歸分析結果顯示，總病程較長和有顳葉起源異常放電是耐藥性產生的危險因素，腦炎病史是一個可疑的危險因素，說明腦炎病史與顱內病灶有比較密切的關聯，因此在限制顱內病灶這個危險因素后，腦炎病史的重要性會有比較明顯的下降。顳葉起源的異常放電仍舊作為一個危險因素存在，也說明其與顱內病灶關系不是十分密切，是一個相對獨立的危險因素。而較長的總病程這個因素，在無病灶的癲癇患者中的重要性被凸現了出來。雖然有意義的臨床指標減少了，但是預測癲癇患者耐藥性的準確率上升到了79.4%。尤其是在認為患者可能產生耐藥性時，正確率為88.9%。這對臨床工作中制訂治療方案有指導作用，具有重要的臨床意義。

另外國外研究有報道，癲癇患者發作頻率高、嚴重智力障礙以及發作間期精神癥狀嚴重均提示患者對藥物的抵抗可能較高[5-6]。但這兩項的臨床資料收集并不全面，不能進行統計分析。

總之，臨床上遇到有顱內病灶、顳葉起源和腦炎病史的癲癇患者，需考慮耐藥性癲癇的可能，嚴密觀察病情變化，早期規范治療，避免耐藥性發生。

參考文獻

[1]王學峰.難治性癲癇:概念、組成、發病機制研究[J].當代醫學,2001,7(12)：43-47.

[2]Tripathi M,Padhy UP,Vibha D,etal.Predictors of refractory epilepsy in North India:a case-control study[J].Seizure,2011,20(10):779-783.

[3]樊春秋，賈建平，黃小欽，等.難治性癲癇60例臨床分析[J].中風與神經疾病雜志,2007，24(5):555-557.

[4]Tishler DM,Weinberg KI,Hinton DR,etal.MDR1 gene expression in brain of patients with medically intractable epilepsy[J].Epilepsia,1995,36(1):1-6.

[5]Tellez-Zenteno JF,Patten SB,Jette N,etal.Psychiatric comorbidity in epilepsy:a population-based analysis[J].Epilepsia,2007,48(12):2336-2344.

[6]Chapin JS,Busch RM,Janigro D,etal.APOE epsilon4 is associated with postictal confusion in patients with medically refractory temporal lobe epilepsy[J].Epilepsy Res,2008,81(2/3):220-224.

Clinical Characters of Drug Resistant EpilepsyHUChun-xia,ZHENGWei-hong,LIUZhao-ji,ZHANGDai-wei.(DepartmentofNeurology,ZhongshanHospitalofXiamenUniversity,Xiamen361004,China)

Abstract：ObjectiveTo identify the related risk predictors of refractory epilepsy.MethodsThis study enrolled 46 epilepsy patients with drug resistance and 46 matched controls with well controlled epilepsy who had been treated in Zhongshan Hospital of Xiamen University from Dec.2005 to Jan.2012.Clinical features including illness course,type of attack,lesion,temporal lobe,and encephalitis case between patients with drug-resistant epilepsy and patients with well-controlled epilepsy were compared,and the indexes were evaluated for assessment of lesion existence of the epilepsy patients by Logistic regression analysis.ResultsLogistic regression analysis showed that:the abnormal discharge of temporal lobe origin(P=0.011),existence of intracranial lesions(P=0.044) and history of encephalitis(P=0.040) were risk factors for drug-resistance,total course of disease(P=0.012) and temporal lobe origin discharge (P=0.015) were risk factors for drug resistance of non-focal seizures patients.ConclusionThe possibility of progress to drug resistant epilepsy should be considered for patients who have intracranial lesions,temporal lobe origin of abnormal discharge and encephalitis history.Early intervention and standardized treatment may avoid the occurrence of drug resistance.

Key words:Drug resistant epilepsy; Clinical features; Logistic regression

收稿日期：2014-05-12修回日期：2014-11-27編輯：伊姍

基金項目：2011年福建省衛生廳青年課題(2011-2-67)；2012廈門市科技指導性項目(2011S0351)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.054

中圖分類號：R742.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2642-03