兒童獲得性再生障礙性貧血造血干細(xì)胞移植后淋巴組織增生性疾病的臨床研究

曾學(xué)平

(解放軍第一八七中心醫(yī)院輸血科,海口 571159)

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兒童獲得性再生障礙性貧血造血干細(xì)胞移植后淋巴組織增生性疾病的臨床研究

曾學(xué)平

(解放軍第一八七中心醫(yī)院輸血科,海口 571159)

摘要：目的探討兒童獲得性再生障礙性貧血(AAA)造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后淋巴組織增生性疾病(PTLD)的臨床特點(diǎn)。方法選擇2010年6月至2013年6月解放軍第第一八七中心醫(yī)院診治的142例兒童AAA患兒，所選患兒均常規(guī)應(yīng)用氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+兔-抗人T淋巴細(xì)胞球蛋白+全身放療的組合治療方法，經(jīng)過allo-HSCT后，患兒應(yīng)用甲氨蝶呤和環(huán)孢霉素來對植物抗宿主病進(jìn)行預(yù)防。對于移植后外周血Epstein-Barr病毒(EBV)-DNA拷貝數(shù)不斷升高的患兒，首先應(yīng)用利妥昔單進(jìn)行治療。當(dāng)確診為PTLD時(shí)減少或者停止應(yīng)用免疫抑制劑。結(jié)果AAA患兒進(jìn)行allo-HSCT 后PTLD發(fā)生率為4.2%，患兒臨床上表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，同時(shí)可見淋巴結(jié)及扁導(dǎo)體腫大，經(jīng)過積極的抗感染治療無效果。其中有4例患兒經(jīng)過移植后對外周血EBV-DNA拷貝數(shù)進(jìn)行監(jiān)測，在出現(xiàn)PTLD前均存在拷貝數(shù)持續(xù)升高的現(xiàn)象，同時(shí)進(jìn)行第一次利妥昔單治療后拷貝數(shù)仍然不斷升高。6例 PTLD患兒中有4例治療有效，到目前位置仍然無任何疾病；2例治療效果不理想，在出現(xiàn)PTLD的第34、96日死亡。結(jié)論P(yáng)TLD是AAA患兒進(jìn)行allo-HSCT后很少見到的一種并發(fā)癥，但一旦發(fā)病病死率較高；對患兒外周血EBV-DNA拷貝數(shù)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，對診治有一定的幫助；提前應(yīng)用利妥昔單抗治療有助于降低PTLD患兒的發(fā)生率及病死率。

關(guān)鍵詞：兒童獲得性再生障礙性貧血；造血干細(xì)胞移植；淋巴組織增生性疾病

后淋巴組織增生性疾病(post-transplant lymphopro-liferative disorders，PTLD)屬于實(shí)體器官或者異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)后發(fā)生的一種危及生命的潛在的并發(fā)癥，可表現(xiàn)為淋巴組織的良性增生，也可以為一種進(jìn)展性惡性淋巴瘤，發(fā)病原因主要與移植后出現(xiàn)的進(jìn)行性免疫功能降低有關(guān)，尤其是與T細(xì)胞功能缺陷相關(guān)[1]。allo-HSCT主要用于獲得性再生障礙性貧血(acquired aplastic anemia，AAA)的治療。但是,現(xiàn)今對AAA患兒allo-HSCT治療后出現(xiàn)PTLD現(xiàn)象很少見[2]。為了促進(jìn)allo-HSCT后PTLD的臨床診治，本研究對解放軍第一八七中心醫(yī)院PTLD的發(fā)病、臨床表現(xiàn)及診治情況進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇 2010年6月至2013年6月解放軍第一八七中心醫(yī)院診治的兒童AAA患兒142例，其中男80例、女62例，年齡2～17 歲，平均(7.8±2.4)歲。

1.2方法

1.2.1治療方案常規(guī)應(yīng)用150～200 mg/m2氟達(dá)拉濱+120 mg/kg環(huán)磷酰胺+10～30 mg/kg兔-抗人T淋巴細(xì)胞球蛋白(anti human T lymphocyte immunoglobulin，ATG)，對于病程較長或者輸血次數(shù)超過20次的患兒加用2～5 Gy全身放療，如為同胞全相合移植的患者可運(yùn)用環(huán)磷酰胺+兔-ATG。移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的預(yù)防主要運(yùn)用環(huán)孢霉素+甲氨蝶呤進(jìn)行預(yù)防。對于配型不佳的患兒可運(yùn)用霉酚酸酯進(jìn)行預(yù)防。對環(huán)孢霉素產(chǎn)生無法耐受的不良反應(yīng)者及具有肝臟GVHD者換用他克莫司。如果患兒出現(xiàn)Ⅱ度以上的急性GVHD，就可以應(yīng)用甲潑尼龍靜脈滴注治療。如果皮質(zhì)激素治療48～72 h無效，則加用雷帕霉素、巴利昔單抗進(jìn)行治療。

1.2.2Epstein-Barr病毒(epstein-barr virus，EBV)監(jiān)測與處理患兒進(jìn)行移植前均對其EBV的血清抗體進(jìn)行檢測。一些患兒進(jìn)行造血重建后至少每周對外周血的EBV-DNA拷貝數(shù)檢測1次。假如拷貝數(shù)超過0.5 copies/L，則考慮為病毒激活，則應(yīng)用阿昔洛韋進(jìn)行治療，如果效果不佳，則應(yīng)用膦甲酸鈉或者更昔洛韋進(jìn)行治療。

1.2.3PTLD的診斷對可能為PTLD的患兒進(jìn)行組織活檢術(shù)，同時(shí)根據(jù)WHO《造血與淋巴組織腫瘤WHO分類》進(jìn)行病理學(xué)診斷以及分型[3]。

1.2.4利妥昔單抗搶先治療對外周血EBV-DNA拷貝數(shù)持續(xù)升高(超過1×102copies/L)同時(shí)抗病毒治療超過2周仍然繼續(xù)進(jìn)展，或者拷貝數(shù)1周內(nèi)上升超過2個(gè)數(shù)量級同時(shí)超過1×103copies/L的患兒，給予利妥昔單抗搶先治療。

1.2.5治療方案當(dāng)確診為PTLD后，停止服用或者減少免疫抑制劑的用量，如果4次利妥昔單抗治療同時(shí)運(yùn)用減少免疫抑制劑治療的效果不理想，可增加CHOP方案進(jìn)行局部化療或者全身化療，對于部分能夠手術(shù)切除的患者進(jìn)行手術(shù)切除治療。

2結(jié)果

2.1PTLD的發(fā)生情況AAA患兒進(jìn)行allo-HSCT后，有6例患兒確診為PTLD，發(fā)生率為4.2%(6/142)。

2.2PTLD患兒的臨床表現(xiàn)6例PTLD患兒臨床上表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，同時(shí)可見淋巴結(jié)及扁桃體腫大，經(jīng)過積極的抗感染治療無效果。其中有4例患兒經(jīng)過移植后對外周血EBV-DNA 拷貝數(shù)進(jìn)行監(jiān)測，在出現(xiàn)PTLD前都存在拷貝數(shù)持續(xù)升高的現(xiàn)象，同時(shí)進(jìn)行第一次利妥昔單治療后拷貝數(shù)仍然不斷升高。6例PTLD患兒，有4例治療有效，到目前位置仍然無任何疾病；2例治療效果不理想，在出現(xiàn)PTLD的第34、96日死亡，見表1。

表1　AAA患兒移植后出現(xiàn)PTLD的臨床特點(diǎn)

AAA：獲得性再生障礙性貧血；PTLD:后淋巴組織增生性疾病;CSA:環(huán)孢素A; 兔-ATG:兔-抗人T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白；HLA：人類白細(xì)胞抗原；EBV：Epstein-Barr病毒; Flu200：氟達(dá)拉濱200 mg; CTX120：環(huán)磷酰胺120 mg; TBI3:全身照射,照射劑量為 3 Gy；ATG30：抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白30 mg;IgM：免疫球蛋白M；IgG：免疫球蛋白G；GVHD：移植物抗宿主病；CHOP：環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+沷尼松治療方案

3討論

allo-HSCT后很少出現(xiàn)PTLD并發(fā)癥。文獻(xiàn)報(bào)道，AAA allo-HSCT 后PTLD的發(fā)生率約為6.3%(5/89)[4]，本研究AAA allo-HSCT后PTLD的發(fā)生率為4.2%(6/142)，低于文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)，這可能與PTLD發(fā)生率低以及樣本量差異有關(guān)。

AAA allo-HSCT后PTLD的發(fā)生可能與強(qiáng)免疫抑制預(yù)處理所引起的長時(shí)間T細(xì)胞功能缺陷相關(guān)[5]。因AAA的發(fā)病主要與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫紊亂相關(guān)，同時(shí)具有很高的移植失敗率，因此本研究主要應(yīng)用氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+兔-ATG+TBI為基礎(chǔ)的強(qiáng)免疫抑制預(yù)處理方案。氟達(dá)拉濱為一種嘌呤類化合物，對淋巴細(xì)胞增殖起抑制作用，對淋巴細(xì)胞的凋亡起誘導(dǎo)作用，具有很強(qiáng)的淋巴毒作用及免疫抑制效應(yīng)。環(huán)磷酰胺為一種烷化劑類免疫抑制劑，能對免疫母細(xì)胞及B、T細(xì)胞起抑制作用，同時(shí)抑制細(xì)胞免疫及體液免疫[6-7]。與前兩種藥物相比，ATG免疫抑制作用更強(qiáng)，對胸腺依賴區(qū)具有選擇性的抑制作用，通過與T細(xì)胞表面受體結(jié)合，受體識(shí)別抗原的能力消失，同時(shí)在補(bǔ)體的作用下將T細(xì)胞溶解，引起移植后長時(shí)間缺失T細(xì)胞功能，使PTLD出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)增加。應(yīng)用TBI更加強(qiáng)了免疫抑制作用[8]。

PTLD一旦出現(xiàn)，病死率可達(dá)到70%～90%[1]，因此應(yīng)積極預(yù)防PTLD的出現(xiàn)，同時(shí)及早進(jìn)行干預(yù)對預(yù)后非常關(guān)鍵。研究表明，EBV-DNA拷貝數(shù)能夠在出現(xiàn)PTLD前2～16周既開始升高，經(jīng)過有效治療后可逐漸降低。移植后對患兒的EBV-DNA拷貝數(shù)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，同時(shí)采取積極的預(yù)防干預(yù)，能夠有效地降低PTLD的出現(xiàn)[9-10]。現(xiàn)今，主要應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)方法對外周血單個(gè)核細(xì)胞的EBV-DNA拷貝數(shù)進(jìn)行檢測，得到的拷貝數(shù)越高，或者數(shù)量快速增長，則要考慮PTLD的出現(xiàn)，應(yīng)及早采取預(yù)防措施。早期干預(yù)的主要方法有利妥昔單抗的應(yīng)用以及免疫抑制劑減量。

綜上所述，PTLD是AAA患兒進(jìn)行allo-HSCT后非常少見的一種并發(fā)癥，但一旦發(fā)病病死率較高；對患兒外周血EBV-DNA拷貝數(shù)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，對診治有一定的幫助；提前運(yùn)用利妥昔單抗治療有助于降低PTLD患兒的發(fā)生率及病死率。

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Clinical Research of Lymphoproliferative Disease after Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Children Acquired Aplastic AnemiaZENGXue-ping.(DepartmentofBloodTransfusion,No.187CentralHospitalofPLA,Haikou571159,China)

Abstract:ObjectiveTo study the clinical features of lymphoproliferative disease(PTLD) after hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) for children acquired aplastic anemia (AAA).MethodsA total of 142 AAA children in No.187 Hospital of PLA from Jun.2010 to Jun.2013 were included in the stud，were routinely given fludarabine + cyclophosphamide + rabbit - anti-human T lymphocyte globulin + total body irradiation combined treatment methods,after allo-HSCT， the children were given methotrexate and cyclosporine to prevent the autonomic nerve anti-host disease.For children with rising Epstein-Barr virus (EBV)-DNA copy numbers in peripheral blood after transplantation,rituximab should be applied first for treatment.In case of diagnosed PTLD,the application of immunosuppressants should be reduced or terminated.ResultsPTLD probability of AAA children after allo-HSCT was 4.2%,with recurrent fever,lymph nodes and tonsil enlargement as clinical manifestations,but had no effect without positive anti-infection treatment.There were 4 cases of EBV-DNA copy number increase in peripheral blood after transplantation before PTLD,which continued to increase after first rituximab therapy.Among 6 cases of PTLD,there were 4 cases of effective treatment,which still live without any disease till now; therapeutic effect of 2 cases was not ideal,which died on the 34th d and 96th d since the occurrence of PTLD respectively.ConclusionPTLD is a rare complication of AAA Children after allo-HSCT,but the fatality rate is high;dynamic monitoring of EBV-DNA in peripheral blood is helpful to the diagnosis and treatment;advance use of rituximab treatment helps to reduce the incidence and mortality of PTLD in children.

Key words:Children acquired aplastic anemia; Hematopoietic stem cell transplantation; Lymphoproliferative disease

收稿日期：2014-04-28修回日期：2014-12-06編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.055

中圖分類號(hào)：R556.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)14-2644-03