兒童獲得性再生障礙性貧血造血干細胞移植后淋巴組織增生性疾病的臨床研究

曾學平

(解放軍第一八七中心醫院輸血科,海口 571159)

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兒童獲得性再生障礙性貧血造血干細胞移植后淋巴組織增生性疾病的臨床研究

曾學平

(解放軍第一八七中心醫院輸血科,?？?571159)

摘要：目的探討兒童獲得性再生障礙性貧血(AAA)造血干細胞移植(allo-HSCT)后淋巴組織增生性疾病(PTLD)的臨床特點。方法選擇2010年6月至2013年6月解放軍第第一八七中心醫院診治的142例兒童AAA患兒，所選患兒均常規應用氟達拉濱+環磷酰胺+兔-抗人T淋巴細胞球蛋白+全身放療的組合治療方法，經過allo-HSCT后，患兒應用甲氨蝶呤和環孢霉素來對植物抗宿主病進行預防。對于移植后外周血Epstein-Barr病毒(EBV)-DNA拷貝數不斷升高的患兒，首先應用利妥昔單進行治療。當確診為PTLD時減少或者停止應用免疫抑制劑。結果AAA患兒進行allo-HSCT 后PTLD發生率為4.2%，患兒臨床上表現為反復發熱，同時可見淋巴結及扁導體腫大，經過積極的抗感染治療無效果。其中有4例患兒經過移植后對外周血EBV-DNA拷貝數進行監測，在出現PTLD前均存在拷貝數持續升高的現象，同時進行第一次利妥昔單治療后拷貝數仍然不斷升高。6例 PTLD患兒中有4例治療有效，到目前位置仍然無任何疾?。?例治療效果不理想，在出現PTLD的第34、96日死亡。結論PTLD是AAA患兒進行allo-HSCT后很少見到的一種并發癥，但一旦發病病死率較高；對患兒外周血EBV-DNA拷貝數進行動態監測，對診治有一定的幫助；提前應用利妥昔單抗治療有助于降低PTLD患兒的發生率及病死率。

關鍵詞：兒童獲得性再生障礙性貧血；造血干細胞移植；淋巴組織增生性疾病

后淋巴組織增生性疾病(post-transplant lymphopro-liferative disorders，PTLD)屬于實體器官或者異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)后發生的一種危及生命的潛在的并發癥，可表現為淋巴組織的良性增生，也可以為一種進展性惡性淋巴瘤，發病原因主要與移植后出現的進行性免疫功能降低有關，尤其是與T細胞功能缺陷相關[1]。allo-HSCT主要用于獲得性再生障礙性貧血(acquired aplastic anemia，AAA)的治療。但是,現今對AAA患兒allo-HSCT治療后出現PTLD現象很少見[2]。為了促進allo-HSCT后PTLD的臨床診治，本研究對解放軍第一八七中心醫院PTLD的發病、臨床表現及診治情況進行了分析，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇 2010年6月至2013年6月解放軍第一八七中心醫院診治的兒童AAA患兒142例，其中男80例、女62例，年齡2～17 歲，平均(7.8±2.4)歲。

1.2方法

1.2.1治療方案常規應用150～200 mg/m2氟達拉濱+120 mg/kg環磷酰胺+10～30 mg/kg兔-抗人T淋巴細胞球蛋白(anti human T lymphocyte immunoglobulin，ATG)，對于病程較長或者輸血次數超過20次的患兒加用2～5 Gy全身放療，如為同胞全相合移植的患者可運用環磷酰胺+兔-ATG。移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的預防主要運用環孢霉素+甲氨蝶呤進行預防。對于配型不佳的患兒可運用霉酚酸酯進行預防。對環孢霉素產生無法耐受的不良反應者及具有肝臟GVHD者換用他克莫司。如果患兒出現Ⅱ度以上的急性GVHD，就可以應用甲潑尼龍靜脈滴注治療。如果皮質激素治療48～72 h無效，則加用雷帕霉素、巴利昔單抗進行治療。

1.2.2Epstein-Barr病毒(epstein-barr virus，EBV)監測與處理患兒進行移植前均對其EBV的血清抗體進行檢測。一些患兒進行造血重建后至少每周對外周血的EBV-DNA拷貝數檢測1次。假如拷貝數超過0.5 copies/L，則考慮為病毒激活，則應用阿昔洛韋進行治療，如果效果不佳，則應用膦甲酸鈉或者更昔洛韋進行治療。

1.2.3PTLD的診斷對可能為PTLD的患兒進行組織活檢術，同時根據WHO《造血與淋巴組織腫瘤WHO分類》進行病理學診斷以及分型[3]。

1.2.4利妥昔單抗搶先治療對外周血EBV-DNA拷貝數持續升高(超過1×102copies/L)同時抗病毒治療超過2周仍然繼續進展，或者拷貝數1周內上升超過2個數量級同時超過1×103copies/L的患兒，給予利妥昔單抗搶先治療。

1.2.5治療方案當確診為PTLD后，停止服用或者減少免疫抑制劑的用量，如果4次利妥昔單抗治療同時運用減少免疫抑制劑治療的效果不理想，可增加CHOP方案進行局部化療或者全身化療，對于部分能夠手術切除的患者進行手術切除治療。

2結果

2.1PTLD的發生情況AAA患兒進行allo-HSCT后，有6例患兒確診為PTLD，發生率為4.2%(6/142)。

2.2PTLD患兒的臨床表現6例PTLD患兒臨床上表現為反復發熱，同時可見淋巴結及扁桃體腫大，經過積極的抗感染治療無效果。其中有4例患兒經過移植后對外周血EBV-DNA 拷貝數進行監測，在出現PTLD前都存在拷貝數持續升高的現象，同時進行第一次利妥昔單治療后拷貝數仍然不斷升高。6例PTLD患兒，有4例治療有效，到目前位置仍然無任何疾??；2例治療效果不理想，在出現PTLD的第34、96日死亡，見表1。

表1　AAA患兒移植后出現PTLD的臨床特點

AAA：獲得性再生障礙性貧血；PTLD:后淋巴組織增生性疾病;CSA:環孢素A; 兔-ATG:兔-抗人T淋巴細胞免疫球蛋白；HLA：人類白細胞抗原；EBV：Epstein-Barr病毒; Flu200：氟達拉濱200 mg; CTX120：環磷酰胺120 mg; TBI3:全身照射,照射劑量為 3 Gy；ATG30：抗胸腺細胞免疫球蛋白30 mg;IgM：免疫球蛋白M；IgG：免疫球蛋白G；GVHD：移植物抗宿主??；CHOP：環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+沷尼松治療方案

3討論

allo-HSCT后很少出現PTLD并發癥。文獻報道，AAA allo-HSCT 后PTLD的發生率約為6.3%(5/89)[4]，本研究AAA allo-HSCT后PTLD的發生率為4.2%(6/142)，低于文獻報道數據，這可能與PTLD發生率低以及樣本量差異有關。

AAA allo-HSCT后PTLD的發生可能與強免疫抑制預處理所引起的長時間T細胞功能缺陷相關[5]。因AAA的發病主要與T細胞介導的免疫紊亂相關，同時具有很高的移植失敗率，因此本研究主要應用氟達拉濱+環磷酰胺+兔-ATG+TBI為基礎的強免疫抑制預處理方案。氟達拉濱為一種嘌呤類化合物，對淋巴細胞增殖起抑制作用，對淋巴細胞的凋亡起誘導作用，具有很強的淋巴毒作用及免疫抑制效應。環磷酰胺為一種烷化劑類免疫抑制劑，能對免疫母細胞及B、T細胞起抑制作用，同時抑制細胞免疫及體液免疫[6-7]。與前兩種藥物相比，ATG免疫抑制作用更強，對胸腺依賴區具有選擇性的抑制作用，通過與T細胞表面受體結合，受體識別抗原的能力消失，同時在補體的作用下將T細胞溶解，引起移植后長時間缺失T細胞功能，使PTLD出現的風險增加。應用TBI更加強了免疫抑制作用[8]。

PTLD一旦出現，病死率可達到70%～90%[1]，因此應積極預防PTLD的出現，同時及早進行干預對預后非常關鍵。研究表明，EBV-DNA拷貝數能夠在出現PTLD前2～16周既開始升高，經過有效治療后可逐漸降低。移植后對患兒的EBV-DNA拷貝數進行動態監測，同時采取積極的預防干預，能夠有效地降低PTLD的出現[9-10]。現今，主要應用聚合酶鏈反應方法對外周血單個核細胞的EBV-DNA拷貝數進行檢測，得到的拷貝數越高，或者數量快速增長，則要考慮PTLD的出現，應及早采取預防措施。早期干預的主要方法有利妥昔單抗的應用以及免疫抑制劑減量。

綜上所述，PTLD是AAA患兒進行allo-HSCT后非常少見的一種并發癥，但一旦發病病死率較高；對患兒外周血EBV-DNA拷貝數進行動態監測，對診治有一定的幫助；提前運用利妥昔單抗治療有助于降低PTLD患兒的發生率及病死率。

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Clinical Research of Lymphoproliferative Disease after Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Children Acquired Aplastic AnemiaZENGXue-ping.(DepartmentofBloodTransfusion,No.187CentralHospitalofPLA,Haikou571159,China)

Abstract:ObjectiveTo study the clinical features of lymphoproliferative disease(PTLD) after hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) for children acquired aplastic anemia (AAA).MethodsA total of 142 AAA children in No.187 Hospital of PLA from Jun.2010 to Jun.2013 were included in the stud，were routinely given fludarabine + cyclophosphamide + rabbit - anti-human T lymphocyte globulin + total body irradiation combined treatment methods,after allo-HSCT， the children were given methotrexate and cyclosporine to prevent the autonomic nerve anti-host disease.For children with rising Epstein-Barr virus (EBV)-DNA copy numbers in peripheral blood after transplantation,rituximab should be applied first for treatment.In case of diagnosed PTLD,the application of immunosuppressants should be reduced or terminated.ResultsPTLD probability of AAA children after allo-HSCT was 4.2%,with recurrent fever,lymph nodes and tonsil enlargement as clinical manifestations,but had no effect without positive anti-infection treatment.There were 4 cases of EBV-DNA copy number increase in peripheral blood after transplantation before PTLD,which continued to increase after first rituximab therapy.Among 6 cases of PTLD,there were 4 cases of effective treatment,which still live without any disease till now; therapeutic effect of 2 cases was not ideal,which died on the 34th d and 96th d since the occurrence of PTLD respectively.ConclusionPTLD is a rare complication of AAA Children after allo-HSCT,but the fatality rate is high;dynamic monitoring of EBV-DNA in peripheral blood is helpful to the diagnosis and treatment;advance use of rituximab treatment helps to reduce the incidence and mortality of PTLD in children.

Key words:Children acquired aplastic anemia; Hematopoietic stem cell transplantation; Lymphoproliferative disease

收稿日期：2014-04-28修回日期：2014-12-06編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.055

中圖分類號：R556.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2644-03