脾多肽注射液對腦卒中合并肺感染患者療效及對血清中IL-18和IL-35的影響

李萬春　賴學章　孟晏莉(駐馬店市中心醫院神經內科，河南　駐馬店　463000)

脾多肽注射液對腦卒中合并肺感染患者療效及對血清中IL-18和IL-35的影響

李萬春賴學章孟晏莉
(駐馬店市中心醫院神經內科，河南駐馬店463000)

〔摘要〕目的觀察注射用脾多肽注射液對腦卒中合并肺感染患者的治療效果及對血清中白細胞介素(IL) -18和IL-35水平的影響。方法腦卒中合并肺感染患者126例隨機分為觀察組、對照組各63例。對照組在常規治療腦卒中的同時依據藥敏培養結果加用抗生素。觀察組在對照組治療基礎上加用脾多肽注射液。于治療前、后檢測血清中IL-18和IL-35的表達。結果治療10 d后，觀察組總有效率明顯高于對照組。觀察組治療后血清中IL-18的表達下降值、IL-35的表達升高值明顯高于對照組。結論注射用脾多肽注射液對腦卒中合并肺感染的治療效果理想，同時能有效地下調血清中IL-18的表達，上調血清中IL-35的表達，優化內環境。

〔關鍵詞〕注射用脾多肽注射液;腦卒中;肺感染;白細胞介素(IL) -18; IL-35

第一作者:李萬春(1974-)，男，副主任醫師，主要從事缺血性腦血管病及免疫相關性神經病變研究。

腦卒中患者起病急、病情危重，一旦合并肺感染，不但增加患者的痛苦和經濟負擔，還對治療及預后有重要影響。白細胞介素(IL) -18是促炎因子，在炎性疾病中的表達升高〔1，2〕，IL-35是炎性抑制因子，在炎性反應中表達下調，使機體失去對炎癥進展的拮抗能力〔3，4〕。脾多肽注射液具有雙向調節機體免疫功能的作用，能激活機體的非特異性免疫功能，促進T淋巴細胞成熟，提高機體對感染的抵抗力〔5〕。本文觀察腦卒中合并肺感染患者應用脾多肽注射液的療效及血清中IL-18和IL-35水平變化。

1　資料與方法

1.1一般資料近3年我院確診腦卒中合并肺感染患者共126例。均經癥狀、體征和輔助檢查確診。其中男65例，女61例;年齡50～88歲，平均(69.8±7.8)歲。隨機分為兩組，觀察組63例，男33例，女30例;年齡50～88歲，平均(69.7± 7.5)歲。對照組63例，男32例，女31例;年齡51～87歲，平均(69.9±6.1)歲。兩組常規資料無差異，具有可比性。

1.2治療方法兩組均應用腦卒中的常規治療(包括阿司匹林、尼莫地平、阿伐他汀、胞二磷膽堿)。對于大面積梗死患者加用脫水劑治療。同時針對基礎疾病和并發癥應用相關治療。對照組在上述治療基礎上根據藥敏試驗結果選擇敏感抗生素。觀察組不僅加用敏感抗生素，同時應用脾多肽注射液(吉林豐生制藥有限公司，國藥準字H22026497)，10 ml/d，靜點。均治療10 d。

1.3IL-18、IL-35的檢測方法兩組均于確診后(治療前)、治療10 d后(治療后)抽取空腹靜脈血10 ml，分離血清后放在－20℃冰箱中待檢。均采用ELISA法檢測IL-18和IL-35的表達。

1.4療效的判斷方法參照《抗菌藥物臨床研究原則》進行評價。治愈:感染癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢測均正常。顯效:病情明顯好轉，上述指標中3項均正常。改善:病情好轉;無效:病情無改善或加重。以治愈、顯效定為有效，計算總有效率。

1.5統計學方法采用SPSS13.0統計軟件對數據的組間比較進行t、χ2檢驗。

2　結果

2.1兩組治療后總有效率的比較兩組均完成預定治療，觀察組總有效率(88.89％，治愈30例、顯效26例、改善6例、無效1例)明顯高于對照組(60.32％，治愈15例、顯效23例、改善21例、無效4例) (χ2=13.572，P=0.000 2)。

2.2兩組治療前、治療后血清中IL-18和IL-35變化兩組治療后血清中IL-18的表達均升高，IL-35表達均下調，但是觀察組IL-18和IL-35的變化值明顯高于對照組，見表1。

表1　兩組治療前、后血清中IL-18和IL-35變化的比較(±s，mg/L，n=63)

表1　兩組治療前、后血清中IL-18和IL-35變化的比較(±s，mg/L，n=63)

與治療前比較: 1) P＜0.05

組別　IL-18治療前　　治療后　　下降值IL-35治療前　　治療后　　升高值觀察組　93.51±12.91　 44.35±10.871)　49.16±9.48　 150.66±26.25　 223.43±38.241)　72.77±20.88對照組　92.15±11.45　 63.54±11.321)　28.16±6.75　 155.57±26.42　 194.51±23.411)　38.94±11.24 t/P值　0.46/0.689 6　 7.86/0.021 3　 9.13/0.013 2　 0.97/0.324 2　8.780.018 7　 10.66/0.008 5

3　討論

急性腦卒中患者在發病過程中由于臥位的影響易出現食管反流、誤吸，繼而引發呼吸道病癥，最常出現肺部感染〔6，7〕。炎性病變進展過程中伴隨著炎性因子的改變，其中促炎性因子表達升高，而抑炎因子表達下調〔8，9〕。IL-18在炎性病變發展中的生物學特性主要有促進輔助淋巴細胞分泌IL-1、IL-2等相關因子，誘導T細胞增殖，增強Fas-FasL系統介導的細胞毒作用，促進巨噬細胞分泌TNF-α，即IL-18對誘發炎性級聯反應有重要促進作用〔10，11〕。IL-18可以促進肌漿網中鈣離子的釋放和細胞外鈣離子內流等不同過程，引起鈣離子穩態異常〔12，13〕。IL-35是IL家族的新成員，主要由Treg分泌，在正常機體中的表達穩定，主要發揮抑制炎性反應及免疫因子活性的負向調節作用〔14，15〕。IL-35可以抑制炎癥反應，并防止過度的自身免疫反應的發生〔16～18〕。也有觀點認為IL-35在經樹突細胞刺激后產生，可以抑制外周血中CD4和CD8陽性的T細胞反應，抑制過敏性病變的進展〔19，20〕。

腦卒中合并肺感染的原因較多，但是均表現為典型的炎性反應，而脾多肽注射液在治療感染過程中具有激活和增強機體非特異性免疫功能、促進T淋巴細胞從幼稚向成熟分化，使多數淋巴細胞形成致敏狀態，提高淋巴細胞的抗原抗體結合功能，加速免疫系統的功能的修復，提高機體的免疫力〔21〕。研究顯示脾多肽注射液可以增強機體對感染的抵抗力〔22〕。也有研究顯示脾多肽注射液對提高細胞表面抗原表達有重要促進作用，同時提高自然殺傷(NK)細胞介導的細胞毒活性，使淋巴細胞和巨噬細胞的免疫調節和相關功能增強，有效改善機體細胞的免疫功能，使機體的抗炎作用增強〔23〕。還有觀點認為脾多肽注射液能在一定條件下誘導干擾素的產生，內源性地阻止病毒蛋白質的合成與復制，對感染起重要拮抗作用。本研究結果提示注射用脾多肽注射液可以良性調節IL-18和IL-35誘發的級聯反應，使機體炎性因子的內環境更優化。提示脾多肽注射液對感染的控制作用可能與其對IL-18和IL-35的調節有關，但是其具體調節通路需要更多基礎實驗來證實〔24〕。近來也有學者關注脾多肽抗腫瘤的作用，認為其能非毒性地抑制細胞糖酵解、使腫瘤細胞代謝過程發生障礙，使G0、G1期腫瘤細胞不能向增殖、分裂期發展，進而產生抗癌進展的作用〔21〕。

4　參考文獻

1 Opstad TB，Pettersen AA，Arnesen H，et al.The co-existence of the IL-18 +183 A/G and MMP-9-1562 C/T polymorphisms is associated with clinical events in coronary artery disease patients〔J〕．PLoS One，2013; 8(9) : e74498.

2 Jefferis BJ，Whincup PH，Welsh P，et al.Prospective study of IL-18 and risk of MI and stroke in men and women aged 60-79 years: a nested casecontrol study〔J〕．Cytokine，2013; 61(2) : 513-20.

3 Hu Y，Dong C，Yue Y，et al.In vivo delivery of interleukin-35 relieves coxsackievirus-B3-induced viral myocarditis by inhibiting Th17 cells〔J〕．Arch Virol，2014; 159(9) : 2411-9.

4 Wang RX，Yu CR，Dambuza IM，et al.Interleukin-35 induces regulatory B cells that suppress autoimmune disease〔J〕．Nat Med，2014; 20(6) : 633-41.

5李茂輝，盧桂華，趙卓夫，等.羊脾多肽對小鼠免疫功能的影響〔J〕．中國公共衛生，2005; 21(9) : 1099-101.

6甘照儒.痰熱清注射液聯合抗生素治療老年腦卒中患者合并肺感染療效觀察〔J〕．中國中醫急癥，2010; 19(9) : 1460-1.

7于白莉，李巧林.清金化痰湯治療腦卒中并發肺部感染29例療效觀察〔J〕．遼寧中醫雜志，2007; 34(7) : 912-3.

8姜國林.派拉西林鈉/他唑巴坦納治療老年腦卒中急性期中、重度肺部感染的療效觀察〔J〕．河北醫藥，2010; 32(21) : 3009-10.

9張敏，金良鳳，張軍輝.哌拉西林/他唑巴坦對急性腦卒中相關性肺炎的療效分析〔J〕．中國實用神經疾病雜志，2013; 16(18) : 10-2.

10 Yang L，Zhang Z，Sun D，et al.The serum interleukin-18 is a potential marker for development of post-stroke depression〔J〕．Neurol Res，2010; 32(4) : 340-6.

11 Piazza O，Scarpati G，Cotena S，et al.Thrombin antithrombin complex and IL-18 serum levels in stroke patients〔J〕．Neurol Int，2010; 2(1) : 1-3．

12 Fang J，Cheng Q.Etiological mechanisms of post-stroke depression: a review〔J〕．Neurol Res，2009; 31(9) : 904-9.

13 Bossu P，Salani F，Cacciari C，et al.Disease outcome，alexithymia and depression are differently associated with serum IL-18 levels in acute stroke〔J〕．Curr Neurovasc Res，2009; 6(3) : 163-70.

14Shen P，Roch T，Lampropoulou V，et al.IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseases〔J〕．Nature，2014; 507(7492) : 366-70.

15 Belladonna ML，Grohmann U.Bioengineering heterodimeric cytokines: turning promiscuous proteins into therapeutic agents〔J〕．Biotechnol Genet Eng Rev，2013; 29(9) : 149-74.

16 Kuo J，Nardelli DT，Warner TF，et al.Interleukin-35 enhances Lyme arthritis in Borrelia-vaccinated and-infected mice〔J〕．Clin Vaccine Immunol，2011; 18(7) : 1125-32.

17 Hamza T，Barnett JB，Li B.Interleukin 12 a key immunoregulatory cytokine in infection applications〔J〕．Int J Mol Sci，2010; 11(3) : 789-806.

18 Frank GM，Divito SJ，Maker DM，et al.A novel p40-independent function of IL-12p35 is required for progression and maintenance of herpes stromal keratitis〔J〕．Invest Ophthalmol Vis Sci，2010; 51(7) : 3591-8.

19 Niedbala W，Wei XQ，Cai B，et al.IL-35 is a novel cytokine with therapeutic effects against collagen-induced arthritis through the expansion of regulatory T cells and suppression of Th17 cells〔J〕．Eur J Immunol，2007; 37(11) : 3021-9.

20 Lin Y，Huang Y，Lu Z，et al.Decreased plasma IL-35 levels are related to the left ventricular ejection fraction in coronary artery diseases〔J〕．PLoS One，2012; 7(12) : e52490.

21謝猛，馬福，李洪淵.小劑量脾多肽對化療后血小板計數恢復過程的影響〔J〕．安徽醫學，2013; 34(6) : 761-3.

22王虹，趙德，李峰，等.脾多肽注射液治療特發性血小板減少性紫癜臨床研究總結〔J〕．中國社區醫師，2010; 12(29) : 99.

23阿先.防治小兒反復呼吸道感染療效觀察〔J〕．內蒙古中醫藥，2013; 20(25) : 28-9.

24 Fann DY，Lee SY，Manzanero S，et al.Pathogenesis of acute stroke and the role of inflammasomes〔J〕．Ageing Res Rev，2013; 12(4) : 941-66.

〔2014-07-11修回〕

(編輯苑云杰)

〔中圖分類號〕R743.74

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015) 16-4531-02;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.16.048