芍藥苷聯合嗎啡治療中晚期癌性疼痛的臨床觀察*

宋 超，高 超，韓 園

徐州醫學院附屬醫院1腫瘤內科；2麻醉科，徐州 221000

芍藥苷聯合嗎啡治療中晚期癌性疼痛的臨床觀察*

宋 超1，高 超1，韓 園2**

徐州醫學院附屬醫院1腫瘤內科；2麻醉科，徐州 221000

目的：探討嗎啡聯用芍藥苷對于中晚期癌痛患者中嗎啡消耗量及阿片藥物相關副作用的影響。方法：篩選徐醫附院腫瘤內科2013年10月至2015年3月住院治療期間需要使用阿片類藥物的癌痛患者42例，按照隨機原則分為對照組和觀察組，對照組給予嗎啡控釋片緩解疼痛，觀察組在給予嗎啡控釋片同時加服白芍總苷膠囊（0.3 g膠囊含芍藥苷104 mg）0.6 g tid。觀察7 d內兩組患者嗎啡控釋片的消耗量，同時記錄兩組患者視覺模擬量表（VAS）痛覺評估評分，以及便秘、瘙癢、尿潴留、嗜睡和呼吸抑制的發生例數。結果：觀察組嗎啡7 d內消耗量顯著少于對照組（P<0.05），且副作用的發生例數顯著少于對照組。兩組的鎮痛VAS評分沒有顯著差異。結論：芍藥苷可顯著減輕癌痛患者嗎啡消耗量，減少了嗎啡的相關副作用發生。

芍藥苷；癌痛；嗎啡耐受；嗎啡副作用

疼痛是癌癥患者的常見癥狀，嚴重影響患者生活質量和生存期[1]。阿片類藥物，尤其是嗎啡，是治療中晚期癌癥患者疼痛的主要藥物，在臨床應用中，嗎啡應用無封頂效應，可以根據患者疼痛程度，增加劑量直至疼痛控制[2]。但是，在臨床實踐中，由于阿片類藥物易出現耐受的特性，在個體治療中，阿片藥物的用量需不斷加大，同時還會帶來便秘、腹瀉、呼吸抑制等副作用。這一現象嚴重限制了嗎啡在癌痛患者中的應用。白芍總苷膠囊主要成分為白芍提取物芍藥苷，研究發現，芍藥苷具有止痛、抗炎的作用[3]。研究者所在實驗室發現，芍藥苷可以顯著緩解動物嗎啡耐受的現象，并可提升嗎啡鎮痛效果，減少嗎啡用量[4]。但是，芍藥苷對于能否減少癌痛患者嗎啡耐受現象、減少嗎啡用量目前尚無相關臨床報道。本文以動物實驗研究的有效性為基礎，探究芍藥苷對于癌痛患者嗎啡耐受現象的作用，并評價其對于嗎啡相關副作用的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集2013年10月至2015年3月在我科住院的癌性疼痛的患者42例。其標準：（1）經病理或細胞學確診為中晚期惡性腫瘤，預計生存期3個月以上；（2）無放、化療指征；（3）根據痛覺視覺模擬量表（VAS）評分大于或等于4分者，按照疼痛規范化處理原則，對非阿片類藥物治療無效、需要使用或者已經使用嗎啡緩釋片止痛的患者。

1.2 一般資料

42例中晚期癌癥患者需要使用阿片類藥物控制疼痛，其中，男性28例，女性14例，年齡在43～69歲，中位年齡為55歲。原發病灶為消化道比例最高，為42.8%（18例），轉移部位最多見的是肝轉移，為21例；腹腔或腹膜后淋巴結9例；骨轉移8例；肺3例；盆腔2例。所有患者為住院患者，均進行疼痛評估。疼痛評估采用痛覺視覺評估量表（VAS）評分，分為0～10分。

按隨機數字表法將42例患者分為觀察組和對照組，每組21例。兩組性別、年齡、病種、疼痛程度、疼痛性質等差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法

所有患者口服嗎啡緩釋片緩解疼痛，并且根據VAS評分，將疼痛程度控制在0～3分。嗎啡緩釋片的起始劑量為10 mg bid，每天根據疼痛評分調整用藥劑量，并按照每天嗎啡用藥量不超過前一天50%逐漸加量，直至疼痛控制在3分以內，爆發痛次數＜3次/天。如嗎啡緩釋片用藥量大于100 mg·d-1，疼痛程度仍大于4分者，改用其他劑型、種類的阿片類藥物，并退出本實驗。在用藥期間，注意觀察患者的一般情況，在出現腹脹、便秘、嗜睡時，根據患者情況給予乳果糖溶液30 mL·d-1或四磨湯治療消化道反應，出現呼吸抑制等嚴重并發癥時，停止給藥。

對照組僅使用嗎啡緩釋片；觀察組在給予嗎啡緩釋片的同時口服白芍總苷膠囊（商品名：帕夫林）

0.6 g（相當于芍藥苷208 mg）tid。

1.4 觀察指標

記錄兩組患者在用藥5日內嗎啡緩釋片的用量及治療過程中惡心嘔吐、便秘、皮膚瘙癢、頭暈、排尿困難、呼吸抑制、幻覺等不良反應發生情況。采用VAS評估用藥前，用藥后第1天、第4天、第7天的疼痛評分：0分為無痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分中度疼痛；7～10分為重度疼痛。VAS疼痛評分標準為：用10 cm長的直線，兩端分別表示“無痛”（0）和“想象中劇烈疼痛”（10）。0分：無痛；1～3分：輕度疼痛，能忍受；4～6分：中度疼痛，影響睡眠，尚能忍受；7～10分：重度疼痛，疼痛難忍，嚴重影響食欲及睡眠。被測者根據其感受程度選取代表其疼痛程度的數值即為VAS值。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組嗎啡消耗量比較

兩組首日嗎啡使用量無顯著差異 （P＞0.05），觀察組在嗎啡使用第4天以及第7天，與對照組相比均顯著減少（P＜0.05）。并且觀察組同時服用白芍總苷后第7天，嗎啡消耗量顯著低于第1天（P＜0.05）。見圖1。

2.2 兩組不良反應比較

比較兩組患者便秘、皮膚瘙癢、尿潴留、嗜睡和呼吸抑制的例數。觀察組便秘、尿潴留、嗜睡發生例數少于對照組，并且總體不良反應發生例數顯著低于對照組（P＜0.05），此外，對照組出現1例因輕度呼吸抑制而停藥。見表1。

表1 觀察組和對照組不良反應發生例數的比較

2.3 兩組用藥后VAS評分比較

比較兩組用藥后第1天、第4天和第7天的VAS評分，兩組各時間點比較均無顯著差異 （P＞0.05）。見表2。

表2 觀察組和對照組VAS評分比較（±s）

表2 觀察組和對照組VAS評分比較（±s）

與相應天數的對照組比較P＞0.05。

組別第1天第4天第7天對照組2.13±0.26 2.01±0.19 2.69±0.41觀察組2.26±0.17 2.49±0.13 2.01±0.34

3 討 論

如何有效控制癌痛已經成為臨床醫生和基礎研究者關注的問題。阿片類藥物因其強大的鎮痛效果而作為癌痛治療中廣為使用的藥物[1，5]。在世界范圍內，阿片類藥物的代表——嗎啡仍是重度癌癥疼痛姑息治療的首選藥，并且世界衛生組織（WHO）已將醫療用嗎啡的消耗量作為衡量一個國家治療癌癥疼痛水平的標準[6]。在臨床應用中，又以口服阿片類藥物緩解中晚期癌痛為主[2]。然而，在臨床使用過程中，隨著嗎啡使用時間的延長，其鎮痛作用極容易發生耐受[7]，加大劑量又會導致副作用明顯增多，多數患者因無法忍受而停藥[8]。甚至有部分患者在反復使用數次嗎啡后，即對阿片類藥物產生耐受。因此，如果能找到一種安全有效的藥物，輔助增強嗎啡鎮痛效果，減少其相關副作用及其用量，將對中晚期癌痛患者大有裨益。白芍總苷膠囊即是這種良藥。

芍藥苷是由芍藥根中提取的一種單萜類葡萄糖苷，在傳統中藥中，芍藥可治療慢性疼痛和關節炎，其用藥史超過千余年。芍藥苷有著廣泛的藥理活性，例如抗炎、降血糖、緩解內臟痛以及增強認知力。近期研究發現，芍藥苷對于由脂多糖（LPS）等刺激誘導的小膠質細胞相關炎癥具有顯著的抑制作用[9]。而我們前期的動物及離體細胞模型研究發現，芍藥苷可緩解大鼠嗎啡耐受現象，增強嗎啡的鎮痛效果，同時，芍藥苷可顯著減輕由阿片藥物介導的神經系統小膠質細胞活化以及神經炎癥的產生[4]。

在臨床對照試驗中發現，在嗎啡合用芍藥苷后，患者嗎啡使用量顯著減少，同時與疼痛程度相似的其他患者相比，其嗎啡消耗量也顯著減少，而且，芍藥苷還能減輕嗎啡導致的副作用。芍藥苷的這些有益作用可能與減輕神經炎癥有關。本研究對于關注晚期癌痛患者的生存質量，減少臨床嗎啡耐受性具有一定意義。

[1]Colson J,Koyyalagunta D,Falco FJ,et al.A systemat-ic review of observational studies on the effectiveness of opioid therapy for cancer pain[J].Pain Physician, 2011,14(2):85-102.

[2]嚴 敏.癌痛規范化治療及2010年《NCCN成人癌痛臨床實踐指南》（中國版）解讀[J].現代實用醫學，2012，24（2）：127-9.

[3]Lee B,Shin YW,Bae EA,et al.Antiallergic effect of the rootofPaeonialactifloraand its constituents paeoniflorin and paeonol[J].Arch Pharm Res,2008,31 (4):445-50.

[4]Jiang C,Xu L,Chen L,et al.Selective suppression of microglial activation by paeoniflorin attenuates morphine tolerance[J].Eur J Pain,2014,Nov 16.doi:10.1002/e-jp.617.[Epub ahead of print]

[5]DeLeon OA.Current developments in opioid therapy for management of cancer pain[J].Clin J Pain,2008,24 (10):3-7.

[6]Fallon MT,Laird BJ.A systematic review of combina-tion stepⅢ opioid therapy in cancer pain:an EPCRC opioid guideline project[J].Palliat Med,2011,25(5): 597-603.

[7]Kimura R,Hashiguchi S,Kawa M,et al.Pain man-agement and related factors in advanced cancer pa-tients who initiated opioid therapy in an outpatient set-ting[J].Palliat Support Care,2005,3(4):301-9.

[8]Manchikanti L,Manchikanti KN,Pampati V,et al. Prevalence of side effects of prolonged low or moderate dose opioid therapy with concomitantbenzodiazepine and/or antidepressant therapy in chronic non-cancer pain[J].Pain Physician,2009,12(1):259-67.

[9]Chen T,Guo ZP,Wang L,et al.Paeoniflorin sup-presses vascular damage and the expression of E-se-lectin and ICAM-1 in a mouse model of cutaneous Arthus reaction[J].Exp Dermatol,2013,22(7):453-7.

Paeoniflorin CombinedwithMorphineTreatmentonPainofAdvanced Cancer*

SONG Chao1,GAO Chao1,HAN Yuan2**
1Medical Oncology;2the Department of Anesthesiology,the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou 221000,China

Objective:To compare the analgesic effect of morphine combined paeoniflorin with morphine alone in patients with advanced cancer.Methods:The clinical data were analyzed on 42 patients with ter minal cancer pain and received morphine treatment (morphine sulfate sustained-release tablets,MSCT,10 mg/table)from October 2013 to March 2015 in the affiliated hospital of Xuzhou Medical College.According to the principle of randomization,patients were divided into control group and observation group.The pa tients in the control group were given MSCT alone,the patients in the observation group were given MSCT plus paeoniflorin (Total glucosides ofPaeonia lactiflora,0.6 g/time,three times a day,0.3 g containing paeoniflorin 104 mg).Morphine consumption,visual analog scale(VAS)pain assessment scores and the sideeffects of morphine were observed within seven days.Results:The seven day consumption of morphine in the observation group was significantly less than that in the control group,and the cases of morphine relat ed side effects of the observation group were also significantly less than those of the control group.There was no difference in the scores of VAS between the two groups.Conclusion:Paeoniflorin significantly re duces morphine consumption in patients with cancer pain and reduces morphine-related side effects.

Paeoniflorin;Cancer pain;Morphine tolerance;Side effects of morphine

R969.4

A

1673-7806（2015）05-447-03

江蘇省中醫藥局項目，No.YB2015178

宋超，男，碩士，主治醫師 E-mail:songchao2012@163.com

* *通訊作者韓園，女，博士，主治醫師 E-mail:hanyuan2002@163.com

2015-04-26

2015-05-10