鹽酸羥考酮與芬太尼分別復合丙泊酚對喉顯微手術患者麻醉效果的比較

田立剛，徐迎陽，陳冰宇，袁士濤，尚 宇

解放軍第463醫院麻醉科，沈陽 110042

鹽酸羥考酮與芬太尼分別復合丙泊酚對喉顯微手術患者麻醉效果的比較

田立剛，徐迎陽，陳冰宇，袁士濤，尚 宇*

解放軍第463醫院麻醉科，沈陽 110042

目的：比較鹽酸羥考酮與芬太尼分別復合丙泊酚對喉顯微手術的麻醉效果。方法：喉顯微手術患者120例，年齡22～65歲，體重42～85 kg，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，隨機均分2組（n=60例）。所有病人均采用全憑靜脈麻醉。常規去氮給氧依次靜注丙泊酚2.0 mg·kg-1+芬太尼3.0 μg· kg-1（F組）或丙泊酚2.0 mg·kg-1鹽酸羥考酮0.1 mg·kg-1（O組），以1.0 mL·s-1的速率靜脈推注芬太尼或鹽酸羥考酮后，觀察1 min內患者的嗆咳反應，然后再給予米庫氯胺2.0 mg·kg-1，待肌松完全后行氣管插管。記錄入室前（T0）、靜注芬太尼或鹽酸羥考酮后1 min（T1）、插管后1 min（T2）、插管后5 min（T3）、拔管后3 min（T4），記錄平均動脈壓（MAP）、心率（HR）并采集靜脈血用放免法檢測皮質醇（Cor）、用高效液相色譜-電化學法測定去甲腎上腺素（NE）、用己糖激酶法測定血糖（Glu），同時記錄麻醉誘導時兩組患者嗆咳反應（FIC）發生率；麻醉蘇醒和離開手術室時間及惡心嘔吐、嗆咳躁動、咽喉疼痛、呼吸抑制等不良反應發生率。結果：F組、O組在T2、T3、T4時點NE、Cor、Glu、MAP、HR雖有所升高，但與T0相比，差異無統計學意義 （P＞0.05）；在T1時點，F組MAP明顯升高、HR明顯加快，NE、Cor、Glu分泌水平也明顯增加，O組T0與T1時點相比，差異有明顯的統計學意義（P＜0.05）；F組患者FIC的發生率18例（30%）明顯高于O組的0例（P＜0.05）；術后呼吸抑制F組發生率6例（10%）明顯高于O組的1例（1.7%）（P＜0.05）；惡心、嘔吐發生率F組10例（16.7%）明顯高于O組的2例（3.3%）（P＜0.05）；兩組清醒時間、離開手術室時間差異無統計學意義；兩組咽喉疼痛、蘇醒期嗆咳躁動等不良反應發生率差異無統計學意義 （P＞0.05）。結論：鹽酸羥考酮（0.1 mg·kg-1）作為全麻誘導輔助藥可以增強心血管穩定性、降低圍手術期的應激反應，避免FIC的發生，降低了不良反應的發生。

鹽酸羥考酮；血流動力學；應激反應；喉顯微手術；芬太尼；丙泊酚

支撐喉鏡下喉顯微手術時間短、病人周轉快、心血管反應強烈、肌松要求高，基于以上特點，尋找一種合適的麻醉藥配伍方案，提高患者術中安全性及術后舒適度至關重要。鹽酸羥考酮是阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，為純阿片μ和κ雙受體激動藥，臨床上廣泛應用于內臟痛、癌性痛或神經病理性疼痛的治療，是多模式鎮痛的基礎用藥[1]。但能否作為喉顯微手術全麻誘導的輔助用藥，國內尚未見文獻報道。本研究旨在觀察鹽酸羥考酮復合丙泊酚用于顯微喉手術實施麻醉誘導，并與芬太尼復合丙泊酚相比，評價其對患者圍麻醉期血流動力學及不良反應的影響，探討其用于輔助全麻誘導的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機、雙盲、對照研究方法。選擇2013年11月～2014年10月擇期全麻下行喉顯微手術的患者120例，ASAⅠ～Ⅱ級，其中男79例，女41例，年齡22～65歲，體重42～85 kg，體重指數＜30 kg·m-2。病種包括：聲帶白斑17例，聲帶小結16例，聲帶囊腫24例，聲帶息肉38例，乳頭狀瘤25例。剔除標準：術前長期服用鎮痛藥、鎮靜藥或抗抑郁藥；酒精濫用史；嚴重心血管、呼吸及內分泌系統疾病史。

隨機雙盲均分為芬太尼復合丙泊酚組（F組）和鹽酸羥考酮復合丙泊酚組（O組），每組60例。本試驗經解放軍第463醫院倫理委員會批準，受試者均簽署書面知情同意書。

1.2 麻醉方法

麻醉前30 min肌注阿托品0.5 mg。入手術室后建立上肢靜脈通道，輸注醋酸鈉林格氏液，用Datex-Ohmeda多參數心電監護儀常規監測血壓 （BP）、心率（HR）、心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）。所有病人均采用全憑靜脈麻醉。常規去氮給氧，依次靜注丙泊酚2.0 mg·kg-1+芬太尼3 μg·kg-1（F組，湖北宜昌人福藥業有限公司，批號1140612，生理鹽水稀釋至5 mL）或丙泊酚2.0 mg·kg-1+鹽酸羥考酮0.1 mg· kg-1（O組，英國Hamol公司，批號AW259，生理鹽水稀釋至5 mL），兩組以1.0 mL·s-1的速率靜脈推注后，觀察1 min內患者的嗆咳反應，然后再給予米庫氯胺2.0 mg·kg-1（注藥速度＞60 s），待肌松完全后行氣管內插管（男性ID：5.5～6.0；女性ID：5.0～5.5），使用Ohmeda麻醉機控制通氣，調節潮氣量8～10 mL· kg-1，呼吸頻率12～14次·min-1，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳（Et CO2）于35～40 mmHg，調整氧流量2 L·min-1，連接BIS監測儀（BISXP，Aspect Medical Systems，美國），BIS值維持在40～60之間。術中持續泵注丙泊酚及瑞芬太尼維持鎮靜與鎮痛，間斷靜注米庫氯胺維持肌肉松弛。若HR＜45次/分和MAP＜基礎值30%時給予阿托品0.5mg和麻黃堿10mg，必要時重復給藥。術終靜注地塞米松10 mg，預防和減輕聲門部水腫。

1.3 觀察指標及方法

所有病人常規監測ECG、SpO2和BP。分別于入手術室前 （T0）、靜注芬太尼或鹽酸羥考酮后1 min（T1）、插管后1 min（T2）、插管后5 min（T3）、拔管后3 min（T4）記錄平均動脈壓（MAP）、HR并采集靜脈血用放免法檢測皮質醇（Cor）、用高效液相色譜-電化學法測定去甲腎上腺素（NE）、用己糖激酶法測定血糖（Glu），同時記錄麻醉誘導時兩組患者嗆咳反應（FIC）發生率；麻醉蘇醒和離開手術室時間及惡心嘔吐、嗆咳躁動、咽喉疼痛、呼吸抑制等不良反應發生率。

1.4 統計學處理

用SPSS13.0軟件對數據進行統計處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用重復測量數據的方差分析，組間比較采用單因素方差分析；計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方（χ2）檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般情況

兩組患者在性別、年齡、體重、病種及手術時間差異均無顯著性，具有可比性（P＞0.05）。見表1。

表1 患者的一般資料和手術情況

2.2 血流動力學及應激激素的變化

F組、O組在T2、T3、T4時點NE、Cor、Glu、MAP、HR雖有所升高，但與T0相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；在T1時點，F組的患者MAP明顯升高、HR明顯加快，NE、Cor、Glu分泌水平也明顯增加，O組的T0（手術前）與T1時點相比，各指標差異均有明顯的統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者各時間點MAP、HR、NE、Cor、Glu變化（±s）

表2 兩組患者各時間點MAP、HR、NE、Cor、Glu變化（±s）

與T0比較，a：P＜0.05；與F組比較，b：P＜0.05

指標組別例數T0T1T2T3T4MAP/mmHg F組60 80.5±9.2 90.0±14.1a82.1±10.2 81.8±10.0 82.3±11.1 O組60 81.0±10.1 77.6±8.4b80.8±9.8 80.4±9.7 81.9±10.0 HR/bpm F組60 80.6±10.3 92.1±15.7a81.2±10.2 80.5±11.0 82.1±11.1 O組60 79.5±9.5 73.5±8.6b78.8±9.8 80.0±10.8 81.1±10.5 NE/nmol·L-1F組60 1.98±0.44 2.80±0.81a2.05±0.48 2.02±0.46 2.01±0.45 O組60 2.00±0.51 2.05±0.60b2.03±0.52 2.01±0.49 2.03±0.47 Cor/ng·mL-1F組60 288±22 358±40a303±26 302±27 300±27 O組60 290±25 302±29b301±28 300±25 297±24 Glu/mmol·L-1F組60 4.5±0.5 5.8±0.8a4.8±0.8 4.8±0.7 4.6±0.6 O組60 4.5±0.5 4.8±0.7b4.7±0.6 4.7±0.5 4.5±0.4

2.3 兩組患者FIC的發生率、嚴重程度、持續時間比較

F組患者FIC的發生率18例（30%）明顯高于O組0例（P＜0.01）；F組FIC嚴重程度分別為：輕度10例（16.7%），中度5例（8.3%），重度3例（5%）；持續時間平均為（20.5±5.6）s。見表3。

表3 兩組患者FIC的發生率、嚴重程度、持續時間比較

2.4 不良反應及蘇醒情況

術后呼吸抑制F組發生率6例（10%），明顯高于O組1例（1.7%）（P＜0.05）；惡心、嘔吐發生率F組10例（16.7%），明顯高于O組2例（3.3%）（P＜

0.05）；兩組清醒時間、離開手術室時間差異無統計學意義；兩組咽喉疼痛、蘇醒期嗆咳躁動等不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組病例不良反應發生情況比較（例，%）

3 討 論

芬太尼是全麻誘導常用的麻醉鎮痛藥，復合丙泊酚用于喉顯微手術麻醉，可以增進麻醉效能、降低副作用，在維持血流動力學穩定性和調控應激激素方面提供一個安全有效的手術空間。我們先前的研究結果已驗證了其藥物配伍的安全性和有效性[2-3]。但在臨床實踐中發現：阿片類藥物如芬太尼作為全麻誘導時的最大缺陷是誘發嗆咳反應（fentanyl-in-duced cough，FIC）[4]，劇烈咳嗽不僅可引起患者出現較強的交感神經反應，而且還會導致胸內壓、氣道壓異常升高，造成聲帶囊腫的破裂、乳頭狀瘤體出血，特別是對氣道高反應的患者，可能造成嚴重的心腦血管意外，甚至危及生命，影響預后。

鹽酸羥考酮是目前臨床上唯一的純阿片受體激動劑，起效快，鎮痛效果好，不良反應低，無呼吸抑制作用，不導致成癮性，臨床上不僅對內臟痛和神經病理性疼痛有效，對傷害性疼痛也有較好的治療作用[5]。它在國內的上市為全麻誘導用藥提供了一種新的選擇。

血漿中去甲腎上腺素（NE）、皮質醇（Cor）、血糖（Glu）水平以及血壓、心率的變化都是反映應激反應強弱的敏感指標。本研究結果顯示：F組、O組在T2、T3、T4時點NE、Cor、Glu、MAP、HR雖有所升高，但與T0相比，差異無統計學意義，提示兩組藥物配伍及劑量選擇均有效抑制喉顯微圍手術期的應激反應，穩定血流動力學。但在T1時點，F組的患者MAP明顯升高、HR明顯加快，NE、Cor、Glu分泌水平也明顯增加，與T0相比，差異有明顯的統計學意義，說明F組患者采用芬太尼靜脈誘導后，18例（30%）患者出現了FIC，個別患者（3例，5%）呈現爆發性的發作，造成插管前出現短暫的血壓升高、心率增快，交感神經張力和應激激素分泌水平也隨之增加。與之相比，O組患者采用鹽酸羥考酮誘導并未出現嗆咳反應以及肌肉僵直等表現，這些結果的出現主要得益于鹽酸羥考酮具有以下3個方面的優勢：①鹽酸羥考酮起效迅速，脂溶性低，血藥濃度與藥效作用之間相關性好，生物利用度高（＞60%），可通過主動運行進入腦脊液中，腦內藥效作用更強，使用較低的劑量也能達到良好的鎮痛效果[6]。這也解釋了即使選擇低于芬太尼3 μg·kg-1等效劑量（芬太尼∶鹽酸羥考酮效價比=0.1∶10）的鹽酸羥考酮0.1 mg·kg-1也能產生相同的鎮痛作用，有效地抑制應激反應；②鹽酸羥考酮具有免疫抑制作用，不導致組胺釋放，用藥后可以降低皮質醇的水平，抑制窺喉、插管、手術引起的過度應激反應[7]；③鹽酸羥考酮是半合成阿片類藥物，可直接作用于延髓的咳嗽中樞而起鎮咳作用，制劑中不含有枸櫞酸，故不會出現類似芬太尼誘發的嗆咳反應，這一優勢尤其適合喉顯微手術的麻醉用藥[8]。

不良反應方面，與F組比較，O組患者術后呼吸抑制和惡心嘔吐等發生率明顯減少，其可能機制是：這些不良反應主要與μ受體的作用有關，而羥考酮主要通過外周κ受體起鎮痛作用而對μ受體作用輕微[9]，避免了中樞受體興奮引起的呼吸抑制；同時κ受體激動劑可致胃腸平滑肌松弛，惡心嘔吐發生率降低，這也可能與選擇的鹽酸羥考酮的劑量較低有關。還發現O組患者嗆咳躁動、咽喉疼痛發生率低，且對麻醉的蘇醒及離開手術室時間無明顯影響，說明0.1 mg·kg-1鹽酸羥考酮通過作用于κ受體，可以有效減輕患者因瑞芬太尼引起的痛覺超敏所致的不良后果，并且還具有抗焦慮和精神放松作用[10]，與經典麻醉性鎮痛藥物（芬太尼）相比，低于等效劑量的鹽酸羥考酮可能會有更好的鎮靜、鎮痛作用。

總之，0.1 mg·kg-1鹽酸羥考酮用于喉顯微手術麻醉，能避免芬太尼誘發劇烈咳嗽反射所致的潛在危險因素，減輕圍術期應激反應，又能有效防治蘇醒期躁動，不抑制呼吸、不增加惡心嘔吐的發生率，確保圍手術期病人的安全。目前，鹽酸羥考酮注射液在國內尚處于Ⅳ期臨床應用階段，其安全性和有效性，有待于進一步研究，期待獲得更多經驗為臨床麻醉和術后鎮痛用藥尋求一個新的平衡點。

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Anesthetic Efficacy of Oxycodone Hydrochloride or Fentanyl Compounding Propofol in Patients with Laryngeal Microsurgery Anaesthesia

TIAN Li-gang,XU Ying-yang,CHEN Bing-yu,YUAN Shi-tao,SHANG Yu*
Department of Anesthesiology,the 463rd Hospital of PLA,Shenyang 110042,China

Objective:To compare the anesthetic efficacy of oxycodone hydrochloride or fentanyl com-pounding propofol in patients with laryngeal microsurgery anaesthesia.Methods:One hundred and twenty patients(aged 22 to 65 years old,weighing 42-85 kg,ASA grade I-II)were randomly divided into 2 groups (n=60),all patients underwent total intravenous anesthesia.Routine preoxygenation was followed by intra-venous injection of propofol 2.0 mg·kg-1and fentanyl 3.0 μg·kg-1(group F)or oxycodone hydrochloride 0.1 mg·kg-1(group O),at a rate of 1.0 mL·s-1.Cough reaction (FIC)was observed for 1 min,and then patients were given mivacurium chloramine 2.0 mg·kg-1and intubated after their muscles were relaxed completely.At the time points of T0(entering the room),T1(1 min after fentanyl or oxycodone hydrochloride injection),T2(1 min after intubation),T3(5 mins after intubation)and T4(3 mins after extubation),HR,MAP and cough incidence were recorded.Meanwhile,blood cortisol(Cor),NE and glucose(Glu)levels were detected by ra-dioimmunoassay,high performance liquid chromatography and hexokinase assay,respectively.Further,anes-thesia time,anesthesia recovery time,nausea and vomiting,sore throat,respiratory depression and other ad-verse effects were also recorded.Results:At T2,T3and T4,the values of NE,Cor,Glu,MAP and HR had slight increase in group F and group O,but did not show any significant difference with those of the same group at T0(P＞0.05);And at T1,NE,Cor,Glu,MAP and HR significantly increased in group F compared with those in group O.The incidence of FIC in group F (18 cases)was much higher than that in group O (0).The Adverse incidents in group F were more than those in group O,such as respiratory depression, nausea and vomiting,but the waking time and leaving surgery room time in these two groups did not show any statistically significant difference (P＞0.05).Conclusion:As an induction adjuvant in general anesthesia, oxycodone hydrochloride (0.1 mg·kg-1)can enhance the cardiovascular stability,reduce the stress response during operation period,avoid the occurrence of FIC and reduce the incidence of adverse reactions.

Oxycodone hydrochloride;Hemodynamic;Stress response;Laryngeal microsurgery;Fentanyl; Propofol

R969.4

A

1673-7806（2015）05-443-04

田立剛，男，主治醫師，研究方向：靜脈麻醉E-mail:duanxiaoxiao1981@163.com

*通信作者尚宇，男，副主任醫師，研究方向：靜脈麻醉E-mail:feifeiyu999@126.com

2015-05-08

2015-07-14