穿透素3對呼吸機相關性肺炎預后評價的臨床意義

曾宗鼎，邢崇浩，林敬明

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穿透素3對呼吸機相關性肺炎預后評價的臨床意義

曾宗鼎，邢崇浩，林敬明

目的 探討穿透素3(PTX3)對于呼吸機相關性肺炎(VAP)預后評價的臨床意義。方法 海南省農墾三亞醫院住院治療的VAP患者80例(VAP組)，同時選取同期未出現VAP的機械通氣(MV)治療的患者40例為對照組。觀測MV時、確診VAP時/MV第4天以及確診后第4天/MV第8天患者血清PTX3、C反應蛋白(CRP)水平。利用受試者工作特征曲線(ROC)分析PTX3水平對VAP患者疾病預后的價值。利用約登指數分析最佳切點PTX3數值。應用Pearson和Spearman線性相關和單因素回歸分析PTX3與VAP病死率的關系。結果 在確診VAP時/MV第4天，VAP組患者PTX3和CRP水平較對照組明顯升高[(28.3±9.2)ng/mlvs. (9.8±4.1)ng/ml；(121.1±59.2)mg/Lvs. (87.2±29.3)mg/L，P均<0.05)；確診后第4天/MV第8天時，VAP組PTX3水平高于對照組[(25.6±6.5)ng/mlvs. (11.0±5.1)ng/ml，P均<0.05)。確診VAP時/MV第4天、確診第4天/MV第8天時，VAP組存活亞組PTX3低于死亡亞組(t=2.35、3.12，P<0.05)。通過Pearson和Spearman相關性分析后發現，PTX3水平與CPIS評分呈正相關(r=0.722，P<0.05)。通過單因素回歸分析發現PTX每增加1ng/ml，死亡風險增加67%(HR=1.67，P<0.05)。通過ROC曲線分析不同時間點PTX3和CRP對VAP的關系，在確診VAP時，PTX3表現出對于VAP診斷的高度診斷價值(AUC=0.821，P=0.033)明顯優于CRP(AUC=0.605，P=0.121)，當PTX3>18.3ng/ml，診斷VAP的特異度為78%，敏感度為82%。PTX3與VAP患者不良預后密切相關(AUC=0.800，P=0.002)。結論VAP患者血清PTX3水平明顯升高，是診斷VAP和判斷預后情況的潛在生物學標記物。

穿透素3;機械通氣;呼吸機相關性肺炎;預后評價

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.008

呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是重癥患者機械通氣治療48 h后常見的并發癥之一，是最為常見的院內獲得性感染，VAP可以明顯延長住院時間和增加病死率[1]。及時診斷、早期藥物干預可減輕VAP帶來的損傷。痰培養結果一般需要3 d左右時間，而前期頻繁的經驗性使用抗生素會導致痰培養結果假陽性。臨床肺部感染評分(CPIS)通過對一些肺炎臨床表現進行定量評分，有助于VAP的診斷[2]。但有研究發現CPIS對VAP的診斷依然存在一些問題，如CPIS并不能評價VAP的預后，敏感度和特異度方面也有不足[3]。穿透素家族(PTXs)是一類保守蛋白，參與炎性反應急性期和免疫應答反應過程[4]。PTXs可以負反饋調節減輕炎性反應部位中性粒細胞的聚集，減少炎性因子的釋放以及促進凋亡細胞的清除和巨噬細胞、中性粒細胞以及內皮細胞合成與釋放[5]。穿透素3(PTX3)可以有效預防肺部細菌、真菌以及病毒的感染，并且在預后評估方面優于C反應蛋白(CRP)。現綜合分析血清PTX3水平與VAP之間的關系，總結如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年3月—2014年3月于我院住院治療的VAP患者80例(VAP組)。診斷標準：(1)機械通氣48 h以上，影像學提示新發持續的肺部浸潤影；(2)體溫>38℃或<36℃，白細胞>10×1012/L或<4×1012/L,或氣道大量濃痰；(3)CPIS評分>5分；(4)進行痰培養陽性。排除標準：年齡小于18歲，免疫抑制狀態，入院時已存在感染灶，機械通氣(mechanical ventilation，MV)時合并其他院內感染，慢性心功能不全，急性心肌梗死以及腫瘤患者。另外選取并未出現VAP的患者40例作為對照組,入選條件：選取接受MV治療48 h以上，未出現肺部感染相關體征，排除標準同VAP組。2組基線資料見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 觀測指標 CRP和PTX3檢驗：VAP組患者分別于機械通氣開始時、診斷VAP當天以及診斷后第4天，對照組為機械通氣開始時、開始后第4天和第8天抽取肘靜脈血，均通過ELISA試劑盒檢測，檢測方法參照說明書。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，計量資料呈正態分布且方差齊，組間比較采用t檢驗或單因素方差分析，不同時點間兩兩比較采用單因素方差分析。非正態分布或方差不齊的計量資料，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗分析，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，二元資料通過Fisher精確檢驗分析。利用受試者工作特征曲線(receiveroperatorcharacteristicanalysis,ROC)及曲線下面積(AUC)綜合分析PTX3水平對VAP患者疾病預后的評價價值。利用約登指數分析最佳切點PTX3數值。應用Pearson和Spearman線性相關和單因素回歸分析PTX3與VAP病死率的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料比較VAP組平均ICU住院時間(13.2±3.3)d大于對照組(8.9±3.1)d(P<0.05)。而其他基線資料組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2PTX3和CRP水平比較 (1)治療期間變化：MV開始時，VAP組患者PTX3和CRP水平均高于對照組，但差異未見統計學意義(P>0.05)。在確診VAP時/MV第4天時，VAP組患者PTX3和CRP水平較對照組明顯升高(P<0.05)。確診后第4天/MV第8天時，VAP組患者PTX3水平仍明顯高于對照組，但CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。(2)VAP組確診時以及確診后第4天，VAP組存活亞組患者血清PTX3水平均低于死亡亞組患者(t=2.35、3.12，P<0.05)。而CRP水平并未發現明顯變化(P>0.05)。見表3。

2.3 相關分析 通過Pearson和Speaman相關性分析后發現，PTX3水平與CPIS評分呈正相關(r=0.722，P<0.05)。通過單因素回歸分析比較APACHEII評分、CPIS評分、乳酸水平、CRP、氧合指數、PTX3等指標與VAP病死率的關系，結果發現在危險比(HR)方面，PTX3每增加1ng/ml，死亡風險增加67%(HR=1.67，P<0.05)。見表4。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者治療不同時間點PTX3和CRP水平比較

表3 2組存活和死亡患者PTX3和CRP水平比較

注：與本組死亡患者比較，aP<0.05

表4 各危險因素與VAP病死率單因素回歸分析

2.4ROC曲線分析 通過ROC曲線分析不同時間點PTX3、CRP水平與VAP的關系。MV開始時PTX3和CRP診斷VAP的AUC均不高，分別為0.622(P=0.041)和0.518(P=0.542)。在確診VAP時與確診VAP第4天時，PTX3表現出對于VAP診斷的高度診斷價值(AUC=0.821、0.800，P=0.033、0.002)明顯優于CRP(AUC=0.605、0.668，P=0.121、0.139)，當PTX3大于18.3ng/ml，診斷VAP的特異度為78%、敏感度為82%。而聯合PTX3和CRP時，AUC進一步升高至0.884(P=0.067)。通過ROC曲線分析VAP患者機械通氣第4天PTX3和CRP與病死率的關系后發現，PTX3與VAP患者不良預后密切相關(AUC=0.8，P=0.002)。見表5，圖1。

3 討 論

呼吸機相關性肺炎是醫院獲得性肺炎的一種特殊類型，病死率高，早期診斷并評估患者的預后對指導臨床治療尤為重要。目前反映VAP的指標特異性不強或檢測結果等待時間過長等局限性。相關研究證實在伴有嚴重的感染和全身炎性反應時穿透素水平在體內可明顯升高。因此通過檢測穿透素水平有可能成為診斷VAP和指導抗菌治療的新興生物指標[6]。

表5 不同時間點PTX3和CRP對VAP的診斷價值

本研究連續性納入80例VAP患者，綜合分析血清PTX3水平與VAP之間的關系，通過研究結果可以發現，在確診VAP后VAP組患者的PTX3和CRP水平均明顯高于對照組。VAP組患者持續到確診后第4天，而CRP水平2組無顯著差異。機械通氣開始時PTX3和CRP對于診斷VAP的AUC均不高，在確診VAP時，與CRP比較，PTX3表現出對于VAP診斷的高度診斷價值，且與VAP的不良預后密切相關。單因素回歸分析也顯示了PTX3是預測患者生存的危險因素。通過單因素回歸分析比較APACHEII評分、CPIS評分、乳酸水平、CRP、氧合指數、PTX3等指標與VAP病死率的關系，結果顯示PTX3是預測患者死亡的風險因素。雖然CRP和PTX3都屬于穿透素家族的基因表達，但是在染色體位置、合成部位、配體識別以及活化途徑等方面差異很大[7]。人體肺泡內皮細胞可以在促炎因子的作用下大量合成分泌PTX3[8]。PTX3在早期炎性反應中發揮重要的調控作用，可以通過識別微生物片段，激活經典補體通路并幫助巨噬細胞和樹突狀細胞識別病原體。研究發現急性呼吸窘迫綜合征患者血清PTX3水平明顯增高，并且PTX3水平與肺損傷程度以及病死率密切相關[9]。有學者通過脂多糖建立大鼠肺損傷模型，在肺泡和氣道組織中可以發現PTX3水平明顯升高[10，11]。對于重癥患者來說，PTX3水平與感染的嚴重程度呈正比。在小鼠肺損傷模型中，已證實肺泡灌洗液PTX3水平與肺損傷程度呈正相關[12]。一些臨床研究發現PTX3與膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征患者的病死率密切相關[13，14]。本研究中，VAP組中存活患者血清PTX3水平明顯低于死亡患者，診斷VAP后第4天的PTX3水平與不良預后密切相關。PTX3水平與CPIS評分呈正相關，相關研究也證實了CPIS評分與VAP患者的預后有密切相關性[15]，這些結果均提示PTX3與體內尤其是肺部炎性反應程度密切相關。

注：A.MV開始時；B.確診VAP時/MV第4天；C.確診后第4天/MV第8天圖1 PTX 3、CRP對VAP的診斷價值ROC曲線

綜上所述，對于機械通氣患者，確診為VAP后PTX3水平明顯升高，是診斷VAP和判斷預后情況的潛在生物學標記物。

1 孫玉環.循證護理在控制呼吸機相關肺炎中的應用[J].檢驗醫學與臨床,2012,9(11):1364-1365.

2ZandstraDF,PetrosAJ,SilvestriL,etal.CriticalillnessrelatedpneumoniaratherthanVentilator-Associatedpneumonia(VAP)[J].RespirCare,2012,57(2):329-330.

3 陳飛.CPIS在ARDS患兒病情及預后評估中的意義[J].中華全科醫學,2013,11(12):1892-1893.

4JobER,BottazziB,ShortKR,etal.AsingleaminoacidsubstitutioninthehemagglutininofH3N2subtypeinfluenzaAvirusesisassociatedwithresistancetothelongpentraxinPTX3andenhancedvirulenceinmice[J].JImmunol，2014，192(1):271-281.

5Rodriguez-GrandeB,SwanaM,NguyenLA,etal.Theacute-phaseproteinPTX3isanessentialmediatorofglialscarformationandresolutionofbrainedemaafterischemicinjury[J].JCerebBloodFlowMetab,2014,34(3):480-488.

6 楊鈞,王海燕,梁慧,等.機械通氣患者下呼吸道細菌定植導致呼吸機相關性肺炎危險因素的前瞻性研究[J].中國呼吸與危重監護雜志,2013,12(3):253-257.

7WitaspA,CarreroJJ,MichaelssonK,etal.Inflammatorybiomarkerpentraxin3 (PTX3)inrelationtoobesity,bodyfatdepotsandweightloss[J].Obesity,2014,22(5):1373-1379.

8 朱丹.機械通氣相關性肺炎相關因素logistic回歸分析[J].中華醫院感染學雜志,2012,22(18):3982-3984.

9 張曉菊,陶然,顧艷葒.腦外傷機械通氣預防呼吸機相關性肺炎的循證護理[J].中華醫院感染學雜志,2013,23(21):5211-5212, 5222.

10AlgeriP,OrnaghiS,BernasconiDP,etal.Feto-maternalcorrelationofPTX3,sFlt-1andPlGFinphysiologicalandpre-eclampticpregnancies[J].HypertensPregn,2014,33(3):360-370.

11JaillonS,MoalliF,RagnarsdottirB,etal.ThehumoralpatternrecognitionmoleculePTX3isakeycomponentofinnateimmunityagainsturinarytractinfection[J].Immunity，2014，40:621-632.

12ZhangSZ,ZhuYT,ChenSY,etal.Constitutiveexpressionofpentraxin3 (PTX3)proteinbyhumanamnioticmembranecellsleadstoformationoftheheavychain(HC)-Hyaluronan(HA)-PTX3complex[J].JBiolChem,2014,289(19):13531-13542.

13HanB,MaX,ZhangJ,etal.ProtectiveeffectsoflongpentraxinPTX3onlunginjuryinasevereacuterespiratorysyndromemodelinmice[J].LaboratoryInvestigation,2012,92:1285-1296.

14 鐘守群,黃偉霞.重癥監護病房患者呼吸機相關肺炎致病菌分布及耐藥性分析[J].檢驗醫學與臨床,2014,9(3):381-382, 384.

15 許毅,孫曉川,劉科,等.CPIS評分與ASS評分對重型顱腦損傷繼發感染的評估價值[J].第三軍醫大學學報,2013,6(6):540-542.

The prognosis value of pentraxin 3 in the patients of ventilator associated pneumonia

ZENGZongding,XINGChonghao,LINJingming.

DepartmentofRespiratory,SanyaFarmHospitalofHainanProvince,Sanya572000,China

Objective To investigate the clinical significance of pentraxin 3(PTX3)for prognosis evaluation in ventilator-associated pneumonia (VAP).Methods 80 patients with VAP were enrolled (VAP group), at the same time, 40 cases of patients without mechanical ventilation in VAP (MV) were enrolled as control group. Serum PTX3, C reactive protein (CRP) level were observed at MV, confirmed VAP /MV at fourth days and after diagnosis at fourth days /MV at eighth days. Using the receiver operating characteristic curve (ROC) analysis to evaluate the value of PTX3 level on the prognosis of patients with VAP disease. Using Youden index to analyze the optimal cut-off point of PTX3. Using Pearson and Spearman linear correlation and the univariate regression to analyze the relationship between PTX3 and mortality rate of VAP.Results At confirmed VAP /MV fourth days, PTX3 and CRP levels of patients in the VAP group was significantly higher than the control group [(28.3±9.2) ng/ml vs. (9.8±4.1) ng/ml; (121.1±59.2) mg/L vs. (87.2±29.3) mg/L,P<0.05];afterdiagnosis’fourthdays/MVateighthdays,VAPgroup’sPTX3levelwashigherthanthecontrolgroup[(25.6±6.5)ng/mlvs. (11±5.1)ng/ml,P<0.05].WhendiagnosisofVAP/MVatfourthdays,andconfirmedatfourthdays/MVateighthdays,VAPgroup’ssurvivalsubgroup’sPTX3waslowerthanthedeathsubgroup(t=2.35, 3.12,P<0.05).AccordingtothePearsonandSpearmananalysis,PTX3levelandCPISscorewaspositivelycorrelated(r=0.722,P<0.05).Accordingtotheunivariateregressionanalysis,riskofdeathwereincreasedby67%whenPTXwereincreasedby1ng/ml(HR=1.67,P<0.05).AccordingtoROCcurveofPTX3andCRPtoVAPatdifferenttimepoints,whendiagnosisofVAP,PTX3showedhighvalueofdiagnosisforVAP(AUC=0.821,P=0.033),whichwasbetterthanthatofCRP(AUC=0.605,P=0.121),whenPTX3>18.3ng/ml,specificityofdiagnosisofVAPwas78%,sensitivitywas82%.PTX3wascloselyrelatedtopoorprognosisofpatientswithVAP(AUC=0.800,P=0.002).Conclusion VAP patients’ serum PTX3 level increased significantly, PTX3 is a potential biomarker for the diagnosis of VAP and predicting the prognosis.

Pentraxin 3; Mechanical ventilation; Ventilator associated pneumonia; Prognosis evaluation

572000 三亞，海南省農墾三亞醫院呼吸內科

2014-12-12)