卵泡液成分與卵母細胞質量相關性研究進展

那　晶(綜述),湯小晗,盧美松(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院生殖健康與不孕科室，哈爾濱 150001)

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卵泡液成分與卵母細胞質量相關性研究進展

那晶(綜述),湯小晗,盧美松※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院生殖健康與不孕科室，哈爾濱 150001)

摘要：在輔助生殖治療過程中，正確評估卵母細胞的質量對于治療結局具有重要意義。對卵母細胞質量的評估方法有許多種，卵泡液獲取方便，是目前對卵母細胞質量評估的最理想非侵入性指標。所以，卵泡液因子在評估卵母細胞質量中備受關注。大量研究表明,卵泡液中的甾體激素水平、促性腺激素水平及卵泡液中一些細胞因子均與卵母細胞質量具有相關性。近年來，卵泡液蛋白組學、代謝組學的研究成為主要趨勢，也有望成為卵母細胞評估的重要工具。

關鍵詞：卵母細胞；卵泡液；蛋白組學；代謝組學

卵母細胞的成熟是一個由多因素調控的復雜過程，對于卵母細胞質量評估是目前生殖醫學領域研究的一大熱點。對于成熟卵母細胞的選擇有許多方法，卵母細胞形態學方法較其他方法快速而且簡單，是目前臨床主要的選擇方法，然而，根據卵母細胞形態評估其質量主觀影響因素較大[1]。有研究通過對卵母細胞進行分子生物學的檢測[2]、對卵母細胞極體進行活檢或研究特定基因在顆粒細胞和卵母細胞的表達[3]，從而對卵母細胞的質量進行準確的評估，然后多損傷卵母細胞活力,因而不具有實用性，且這些技術大部分過程非常復雜，而且需要昂貴的實驗設備和消耗大量的時間，因此目前還沒有在臨床實踐中應用。

卵泡液由血漿滲出物和卵巢局部分泌物組成，在卵泡發育、成熟、排卵、閉鎖過程中起重要的調控作用。卵泡液中的許多成分都隨著卵母細胞的生長發育發生動態變化，對卵母細胞的成熟起到正向或負向的作用，隨著研究的不斷發展，對于卵泡液的研究也逐漸成熟。現對卵泡液成分與卵母細胞質相關性進行綜述。

1卵泡液中激素水平與卵母細胞成熟度的相關性

1.1雌激素、孕激素、雄激素卵泡液中雌激素水平隨著卵泡的生長而逐漸升高，雌激素能促進卵母細胞的成熟,因此血清中的雌激素水平曾被認為是反映卵母細胞質量的最好指標[4]，目前仍在臨床上廣泛使用。另有研究表明，卵泡液中的雌激素水平不能很好地預測卵母細胞的質量，雌激素與雄激素的比率或雌激素與孕激素的比率可以更好地評估卵母細胞質量，研究指出卵泡液中雌激素與雄激素的比率>200，提示可獲得高比值的優質卵母細胞[5]。

針對卵泡液中孕激素水平的意義還存在爭議，Wiltbank等[6]研究發現排卵期卵泡液中孕激素濃度增加，卵母細胞成熟率增加，遠期妊娠率也相對提升。另一方面,當卵泡液中孕激素的水平較高，其卵母細胞多為過度成熟的卵母細胞，易導致受精異常,引發多核胚胎[7]。由此可見，卵泡液中孕激素水平的升高可以促進卵母細胞的成熟，但水平過高會導致卵母細胞老化，但目前有關卵泡液中孕激素的閾值還沒有定論。

Uehara等[8]指出，卵泡液中雄激素的升高與卵母細胞質量差以及卵母細胞受精后胚胎分裂率低有關，體外受精成功的患者其卵泡液中雌激素/雄激素比值高[5]。在卵泡液中低雌激素/雄激素比率可能與早期卵泡閉鎖有關。閉鎖卵泡的卵母細胞生存能力差，同時減少受精和懷孕的機會。卵泡液中雄激素微環境會導致卵泡閉鎖的觀點已被大家接受。但是，卵泡液中含有一定量的雄激素對于卵泡的良好生長是必要的也同樣被人們所認可。

由于甾體激素間存在復雜的調控關系，在評估卵母細胞質量時多個激素指標的應用較單個指標更有效。

1.2促性腺激素卵泡液中促卵泡生成素和促黃體生成素水平受其在體循環中水平影響。目前已有報道指出卵泡液中促卵泡生成素[9]、促黃體生成素[10]的高水平可以促進卵母細胞的成熟，而且與提高受精有關。有研究發現，試管嬰兒最終成功的卵母細胞其所在的卵泡液中促黃體生成素持續性增高[10]。促性腺激素在顆粒細胞分泌過程中發揮重要作用，反過來影響卵母細胞的發育和成熟。促性腺激素還與雌激素有協同作用增強胞質成熟的卵子和控制卵母細胞減數分裂，高促性腺激素水平會改善這些流程和帶來更好的卵母細胞,更好的胚胎和提高懷孕率。

1.3生長激素雖然已確定卵泡液中存在生長激素，但還沒有明確卵泡液中生長激素水平和妊娠之間的聯系。Lucy[11]指出生長激素對生殖細胞的作用為調節代謝活動或者控制胰島素樣生長因子的釋放從而促進卵泡的生長發育。有研究發現，含有更高水平生長激素的卵泡中的卵母細胞體外受精的胚胎試管嬰兒的成功率相對較高[12]，生長激素似乎扮演類似(可能與促性腺激素協同)的角色，但是Tarlatzis等[13]持相反意見，他認為相對于未妊娠的婦女，妊娠婦女卵泡中生長激素的水平低。針對生長激素對卵母細胞成熟的作用仍需進一步證實。

1.4前列腺素前列腺素F2α由促性腺激素刺激下的顆粒細胞所分泌，在受精卵母細胞所在的卵泡液中其水平明顯增高[14]，前列腺素E2可以作為卵母細胞成熟的指標。在哺乳動物的一項研究顯示,前列腺素E2可延遲卵母細胞核成熟。因此，生理濃度的前列腺素E2可能是卵母細胞成熟的信號，從而在最佳的時候取卵[15]。在含有成熟卵母細胞的卵泡液中，前列腺素E2和前列腺素F2α水平均有提高[16]。由于前列腺半衰期很短，其在卵泡液中的水平變化很快，對其的測量方法難度大，很多實驗室不能對其測量，所以前列腺素在臨床上作為卵母細胞質量的指標未被廣泛應用。

2卵泡液中生長因子與卵母細胞成熟度的相關性

2.1轉化生長因子β超家族轉化生長因子β超家族成員眾多，擁有共同的結構序列，包括轉化生長因子β、激活素/抑制素、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)，以及抗苗勒激素(anti-Müllerian hormone,AMH)。轉化生長因子β超家族的很多成員在控制細胞生長和分化中起重要作用。在卵巢中，抑制素/激活素、BMP等在卵泡的生長、發育、成熟等過程中均起重要作用。

抑制素由顆粒細胞所分泌，在卵泡液中濃度反映相應卵泡中顆粒細胞的數量與活性。研究發現，高質量卵母細胞所在卵泡液中的抑制素B明顯增高[17]，可以作為一個卵泡生長發育的可靠標志。

AMH對卵泡生長發育起重要作用[18]，由顆粒細胞產生與分泌。Kim等[19]指出排卵前卵泡內產生高水平的AMH。Fanchin等[20]表明，排卵期前卵泡液中AMH水平與胚胎植入呈正相關。相反，Cupisti等[21]發現，每個卵泡中AMH水平與卵母細胞的成熟和生長能力具有負相關性。對于排卵前卵泡液中AMH水平與卵母細胞質量之間的關系仍有爭議。

BMP-15對卵母細胞的成熟和質量也有重要作用。有研究指出卵泡液中高BMP-15組在種植率、臨產率、活產率均高于低BMP-15組[22]。Otsuka等[23]指出BMP-15在卵母細胞的生長發育過程中扮演重要角色，促進顆粒細胞的增殖。BMP-15 與卵母細胞的質量和胚胎的發育有正相關性，可對輔助生殖的治療結局行初步的預測[22]。

2.2胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors,IGFs)IGFs是一條多肽，能促進多種類型細胞增殖和分化，其生物效應由相應的結合蛋白(IGFBP-1~6)調控。研究表明，卵巢及卵泡液中的IGFs系統與卵泡的生長、成熟、優勢卵泡的選擇、卵泡的閉鎖及卵子的成熟度密切相關[24]，在卵泡生長過程中調節芳香化酶活性和雌激素的產生。臨床研究發現，卵泡液中高IGF-1組比低IGF-1組顯示出更高的受精率、卵裂率、囊胚形成率和高質量胚胎形成率[25]。取卵日卵泡液中IGF-2、IGFBP-3、IGFBP-4 水平與卵母細胞的受精、胚胎分裂與發育均有顯著正向關系[26]。Pereira等[27]報道，生長激素與IGFs協同,共同促進卵母細胞發育成熟。

3卵泡液中細胞因子與卵母細胞成熟度的相關性

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α主要由巨噬細胞分泌產生，通過誘導卵母細胞、間質細胞及顆粒細胞凋亡,參與卵泡的閉鎖過程。從卵巢對促性腺激素的反應來看,隨著獲卵數量的增加,卵泡液中TNF-α水平逐漸降低，表明當卵泡液TNF-α水平升高時獲卵數減少,可能是TNF-α通過抑制顆粒細胞對雌激素及孕激素的合成致使卵巢對促性腺激素的反應性下降[28]。進一步的研究也證實，卵泡液中TNF-α水平與胚胎質量和妊娠關系密切，TNF-α水平越低,胚胎質量越好,妊娠率就越高[28]。

在卵泡成熟至排卵期間，卵巢合成和分泌促炎性細胞因子到卵泡液中。Zollner等[29]研究指出卵泡液中白細胞介素1β與卵母細胞受精率呈正相關性，未發現其與胚胎發育具有相關性。Lédée 等[30]研究發現，形成早期卵裂胚胎的卵母細胞所對應的卵泡液中含有較高水平的白細胞介素2和干擾素γ；卵泡液中高水平的集落形成刺激因子提示胚胎具有較高的植入潛能。

4卵泡中氧化應激與卵母細胞成熟度相關性

卵泡中氧含量和線粒體活動是維持卵母細胞良好生長發育的因素。通過研究卵泡的周圍血管形成和氧化作用可以獲得不同卵母細胞發育能力的信息。氧化應激可以誘導DNA損傷,引發細胞凋亡。卵泡嚴重缺氧會導致其內卵母細胞出現減數分裂異常的可能性增高,從而增加非整倍染色體胚胎，且缺氧的卵泡所包含的卵母細胞多為胞質缺陷。

活性氧類是正常有氧代謝的產物。Askocylaki等[31]指出卵泡液中少量活性氧類有利于卵母細胞的發育，然而活性氧類水平過高誘導氧化應激對卵母細胞產生負面作用[32]。卵泡液中活性氧類的低水平可以作為試管嬰兒成功的預測指標，高活性氧類水平是影響受精的一個病理因素，一些內源性的抗氧化劑可以中和活性氧類的有害作用，如超氧化物歧化酶、硒依賴性的谷胱甘肽過氧化物酶。有研究發現，受精卵母細胞卵泡液中總抗氧化能力相對比未受精的高[33]。總抗氧化能力水平的升高可以作為成熟卵泡的標志，從而獲得高質量的卵母細胞。

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)主要有顆粒細胞和卵泡膜細胞產生，可增加卵泡的促性腺激素和缺氧的反應，從而對卵泡周圍血管的生成和調節卵泡供氧具有重要作用，VEGF水平過高可能引起卵巢過度刺激綜合征[34]。有研究指出，卵泡液中VEGF水平與卵巢反應性和卵母細胞的成熟呈負相關性[35]，高水平的VEGF還與胚胎形態差和體外受精-胚胎移植妊娠率降低有關。在人工助孕過程中，VEGF可以用來排除卵母細胞處于缺氧的環境，但是到目前為止，VEGF的檢測比較昂貴，且耗時久，所以沒有在臨床實踐中廣泛應用。

5卵泡液的蛋白組學與卵母細胞成熟度的相關性

卵泡液中含有許多蛋白物質，主要來源于血漿滲透及顆粒細胞、膜細胞分泌產生，有研究指出可以通過分析卵泡液中蛋白質的組成對卵母細胞質量進行評估[36]。卵泡液中蛋白組成復雜多樣且動態變化，所以急需一個敏感的、高選擇性的蛋白分離技術。

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是蛋氨酸代謝產物，在卵泡生長發育過程中，Hcy促進細胞凋亡，導致細胞閉鎖。卵泡液中高Hcy(>14.7 μmol/L)氧化產生過多自由基，不利于卵母細胞的生長發育，從而降低胚胎質量。研究發現，卵泡液中Hcy水平與相應卵母細胞成熟率、受精率、胚胎質量呈負相關性[38]。由于葉酸可以降低卵泡和血清中Hcy的水平，這樣可以解釋妊娠前后葉酸對于人工助孕成功的積極影響。

還有報道指出免疫抗原[39]、血管緊張素Ⅱ[40]、乳鐵蛋白[41]等在卵泡液中的濃度與相應卵細胞的質量有關，但均需要進一步研究與證明。總的來說，目前對于卵泡液中蛋白組學的了解及在卵泡生長和卵細胞成熟中的作用還是相對局限的。

6卵泡液的理化性質與卵母細胞成熟度的相關性

除了生物特性，專家對于卵泡理化性質與相應的卵母細胞之間的相關性也進行了研究。人類卵泡液在可見光譜的分光光度吸收值顯示了兩個不同的峰值分別在波長415 nm和455 nm。研究發現，成熟卵母細胞的卵泡液的吸光度明顯高于這兩個峰值[42]。目前，無論是卵泡液的黏度還是折射率沒有發現與卵母細胞的成熟度及受精能力有關[42]。

7卵泡液代謝組學與卵母細胞成熟度的相關性

代謝組學是繼基因組學、轉錄組學、蛋白質組學之后興起的一個新的組學研究熱點，是系統生物學的重要組成部分。代謝組學以組群指標分析為基礎，以高通量檢測和數據處理為手段，以信息建模與系統整合為目標，定量分析特定時期特定生理條件下細胞體系中所有的代謝物。代謝物可以代表基因的信息表達和功能細胞表型之間的交流。它們的數量比一個細胞或者一個有機體的基因和蛋白要少許多。所以，分析代謝物比分析基因或者蛋白要快許多。

代謝物是許多生物系統模式識別系統的一致信息技術，并應用于人類胚胎和卵母細胞的研究。在特定的生理條件下和時間點，代謝組學是識別和確定在一個生物流體中的所有代謝物。代謝物是細胞正常活動的最終產物的代表；可以側面描述卵母細胞分泌到培養基中的化合物，當取回卵母細胞其不再增加。對卵母細胞及其體外培養基的整體代謝分析比有針對性的代謝方法和研究選取某一種物質評估卵母細胞質量用處更大。關于卵母細胞質量評估的相關研究已經在動物模型中擬行實驗，并著手選擇一類代謝物進行分析，如脂肪酸、氨基酸或者糖。目前有研究指出卵泡液中總游離脂肪酸和三酰甘油水平與輔助生殖治療結局呈負相關性[43]。Preis等[44]研究發現，卵母細胞可以吸引大量的糖并把它們轉化為乳糖，從而展示其高受精能力。另有研究通過測量能量底物[45]或者在培養基中的耗氧量[40]來評估卵母細胞的質量。卵母細胞培養基中氧含量可以通過特殊敏感的感受器測量，假定它反映線粒體產生活動必要的生產發展所需的能源,它已被證明與細胞的生存能力相關[46]。

在未來的研究中，對取卵時獲得的卵泡液進行代謝組學分析可能對預測卵母細胞質量提供更多的信息。代謝組學研究的預測價值要通過新技術實現，可以通過一個分析平臺確定代謝物的變化范圍。有關卵泡液中代謝物與人類卵母細胞發育潛能關系的研究以及成為應用到臨床上的無創技術需要大規模前瞻性的研究。

8結語

正確地評估卵母細胞的質量，挑選優質的卵細胞，形成優質的胚胎，一方面可以提高體外受精臨床妊娠率，另一方面可以減少多胚胎移植。卵泡液具有取材方便、無損傷性等優勢，所以通過卵泡液評估卵母細胞質量是最理想的方法。目前，大多數研究目的主要在卵泡液中找到一個好的分子可預測其與卵母細胞質量之間的相關性，這些指標還需要大樣本、隨機對照研究的證實才能應用于臨床。將卵母細胞形態學、卵泡液中分子預測及卵泡液代謝組學整合的看，可以提供更多的準確信息，幫助選擇更好的卵母細胞。

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Research Progress of the Correlation of Follicular Fluid Composition and Oocyte QualityNAJing,TANGXiao-han,LUMei-song.(DepartmentofReproductiveHealth,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：During the treatment of assisted reproduction,it is very important for the treatment outcomes to correctly evaluate the quality of oocytes.There are many kinds of methods for the evaluation of quality of oocytes,since the extraction of follicular fluid could be easily acquired,it is currently the most ideal non-invasive index for evaluation of oocytes quality.Therefore,follicular fluid factors have got much attention in the evaluation of oocytes quality.A large number of studies showed that the levels of steroid hormone,gonadotropin and some cytokines in the follicular fluid are associated with the quality of oocytes.In recent years,proteomics of follicular fluid and metabonomics have become a major trend,which hopefully will become an important tool for oocytes evaluation.

Key words：Oocytes； Follicular fluid； Proteomics； Metabonomics

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-04-14編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.016

中圖分類號：R715.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3886-04