利伐沙班片的制備及處方優化

鐘益瑋，胡　翔，陸　陽

(1.同濟大學附屬第一婦嬰保健院藥劑科，上海　200040；2.上海眾勝醫藥科技有限公司，上海　201203)

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利伐沙班片的制備及處方優化

鐘益瑋1，胡翔2，陸陽2

(1.同濟大學附屬第一婦嬰保健院藥劑科，上海200040；2.上海眾勝醫藥科技有限公司，上海201203)

摘要：目的制備利伐沙班片劑，優選適合中試生產的最佳處方。 方法通過設計不同處方，對增溶劑、崩解劑、黏合劑、填充劑的用量及工藝進行考察，并進行了中試三批放大，測定在四種溶出介質中的溶出曲線、含量均勻度和有關物質等指標。結果用利伐沙班為主藥，以乳糖、微晶纖維素為填充劑，以十二烷基硫酸鈉為增溶劑，以交聯羧甲基纖維素鈉為崩解劑，以羥丙基甲基纖維素為黏合劑、以硬脂酸鎂為潤滑劑，以胃溶型薄膜包衣預混劑為包衣材料，制得利伐沙班片。 結論該制劑工藝穩定，制得利伐沙班片(10 mg)與原研市售品溶出行為相似，質量符合規定。

關鍵詞：利伐沙班片；處方優化

利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一個口服的直接Xa因子抑制劑，由拜耳/強生公司研制開發。2008年10月，在加拿大和歐盟獲得批準上市，商品名為Xarelto。2009年3月，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在美國上市，2009年6月18日中國食品藥品監督管理局(SFDA)批準進口中國，商品名為拜瑞妥[1-2]。

利伐沙班的適應證為用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)，也可用于預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經系統性栓塞，降低冠狀動脈綜合征復發的風險等。和傳統的抗凝藥肝素和華法林相比，利伐沙班作為口服制劑,只需每日服用一次即可達到治療效果，服用方便，起效迅速，無需調整劑量，無需常規監測，可顯著減少靜脈血栓的發生,且不增加出血發生率，安全性較高[1,3-4]。

一項前瞻性、隨機、雙盲、雙模擬、平行組對照、多中心臨床試驗，納入受試者14 264例，利伐沙班組受試者每日1次口服利伐沙班和安慰劑量的華法林，陽性對照組受試者每日1次口服標準劑量華法林和安慰劑量的利伐沙班，結果顯示，與陽性對照組相比，利伐沙班組受試者的中風和非中樞神經系統的全身性栓塞發生率降低21%，而臨床重大出血事件發生率相當，但顱內出血發生率、重要器官出血發生率以及出血相關病死率均顯著降低[5]。

本品國內至今為止尚無廠家生產，因此研發利伐沙班片劑具有廣闊的市場前景，對于填補國內市場，豐富臨床用藥，降低醫療成本具有重要意義，必將產生巨大的社會效益和經濟效益。

1試劑與儀器

1.1試藥利伐沙班(批號：140201，上海眾勝醫藥科技有限公司提供)，乳糖(批號：8511112810，北京鳳禮精求商貿有限責任公司提供)，微晶纖維素(批號：130902)、羥丙甲纖維素(批號：130211)、十二烷基硫酸鈉(批號：131101)、交聯羧甲基纖維素鈉(批號：131201)、硬脂酸鎂(批號：131129)均由安徽山河藥用輔料股份有限公司提供，歐巴代20A17431(批號：THL25570，上海卡樂康包衣技術有限公司) ,利伐沙班對照品(上海眾勝醫藥科技有限公司自制)，乙腈為色譜純，其他試劑均為試劑純。

1.2儀器智能溶出儀(天津大學無線電廠 D- 800LS)，分析天平(賽多利斯科學儀器(北京)有限公司 BS124S)，pH計(梅特勒-托利多國際股份有限公司 SG8)，高效液相色譜儀(戴安中國公司 UItiMate 3000)。

2處方篩選及制備工藝

2.1溶出度測定方法的建立[6]取本品，按照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄XC第二法)測定，以pH 4.5醋酸鹽緩沖液900 mL為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，分別在5, 10, 15, 30, 45 min，取溶液10 mL,濾過，并即時在操作容器中補充等量溶劑。取續濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)記錄色譜圖，按外標法計算出每片的溶出量。

色譜條件:戴安高效液相色譜儀：UItiMate 3000。色譜柱：Gemini-NX C18250 mm×4.6 mm 菲羅門科學儀器有限公司。流動相：乙腈-水(50∶50)。檢測波長：250 nm。流速：1.0 mL·min-1。柱溫：40℃。進樣體積：10 μL。

2.2市售制劑溶出度的測定取利伐沙班片市售制劑“拜瑞妥” 6片，分別稱重。照溶出度測定方法測定溶出度，作為自制片劑的參考。溶出度數據見表1，溶出度曲線見圖1。

表1　市售制劑溶出度數據

從圖1可以看出，市售制劑在15 min內即釋放完全，且釋放平穩。

2.3處方設計利伐沙班為白色至淡黃色粉末；無臭，無味。利伐沙班微溶于有機溶劑(比如丙酮、聚乙二醇400)，幾乎不溶于水。

“拜瑞妥”使用說明書表明其處方中輔料有乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂。薄膜包衣材料包括紅色三氧化二鐵，羥丙甲纖維素(15cp)，聚乙二醇3350，二氧化鈦。

2.4處方篩選通過查閱相關文獻與資料[7-10]，根據主藥與輔料的性質，我們進行了利伐沙班片的處方篩選和工藝研究，測定的關鍵指標為溶出曲線、含量均勻度、含量。自制品與原研市售品在四種溶出介質中的溶出曲線需相似，即自制品在四種溶出介質中的溶出曲線15 min時的累積溶出量均大于85%；含量均勻度和含量符合規定。

我們設計出 4 個處方(表 2)，分別制備 200 片利伐沙班片劑，考察不同的填充劑用量對片劑外觀，硬度，脆碎度的影響。

表2　填充劑用量的篩選

制備工藝：將主藥過200目篩，各輔料過100目篩備用，稱取處方量主藥和處方量輔料，采用等量遞增方法混合均勻。用水做潤濕劑進行濕法制粒，60℃干燥，24目整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻壓片即得。

結果顯示：處方2制得的素片外觀好，片面光潔，可壓性好，硬度和脆碎度都好，因此選擇處方2作為進一步研究的處方。

在處方2的基礎上我們又設計出 4 個處方(表 3)，分別制備 200 片利伐沙班片劑，考察不同的崩解劑和不同的黏合劑對片劑外觀及溶出行為的影響。

表3　崩解劑和黏合劑用量的篩選

制備工藝：將主藥過200目篩，各輔料過100目篩備用，稱取處方量主藥和處方量輔料，采用等量遞增方法混合均勻。處方7和處方8中部分羥丙甲纖維素溶于適量水中做黏合劑，濕法制粒后60℃干燥，24目整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻壓片即得。

分別對所制備的顆粒的流動性、水分及素片的外觀、脆碎度、崩解時限、溶出度等基本指標進行重點評價，以篩選出較好的處方，結果見表4。

表4　利伐沙班崩解劑與黏合劑用量的處方評價結果

以上結果顯示:四個處方比較外觀、流動性、脆碎度、溶出度等指標，處方6的顆粒較散，素片可壓性差。處方7的溶出度較差，因此，選擇處方5和處方8進行溶出曲線的比較，見表5和表6。

經在pH1.0鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖溶液和水中測定溶出曲線，相似因子取5、10、15 min三個點進行比較。

表5　處方5溶出曲線檢查結果

表6　處方8溶出曲線檢查結果

結果表明：處方5在30 min基本溶出，15 min累積溶出度小于85%，處方8在15 min時基本溶出完全，且相似因子大于50%，因此綜合考慮選擇處方8作為進一步研究的處方。

在處方8 的基礎上篩選助溶劑的用量對處方進行優化，設計了兩個處方,見表7。

表7　助溶劑用量的優化

經在pH1.0鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖溶液和水中測定兩個處方的溶出曲線，相似因子取5、10、15 min三個點進行比較，并與處方8比較,結果見表8和比表9。

表8　處方9溶出曲線檢查結果

表9　處方10溶出曲線檢查結果

結果表明：處方9與處方10的 溶出曲線都較好，15 min內基本溶出完全，處方10的相似因子在各個溶出介質中都是最高的，溶出行為與市售制劑最相似。綜合考慮選擇處方10為最優處方。

將處方10制備成1 000片，并包衣，見表10。

表10　利伐沙班包衣片處方

注：歐巴代用量為素片重量的3%，包衣液濃度為10.0%。

包衣液配制方法：按處方量稱取水溶液，在攪拌狀態下緩緩加入處方量的胃溶型薄膜包衣預混劑，繼續攪拌45 min以上，配成濃度約為10%的包衣液。

經在pH1.0鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖溶液和水中測定溶出曲線，相似因子取5、10、15 min三個點進行比較，15 min累積溶出度均達到85%，含量均勻度符合規定。

表11　包衣片含量均勻度和有關物質

表12　包衣片溶出曲線檢查結果

表13　利伐沙班片中試三批試驗結果

從圖2中可以看出利伐沙班片在不同pH值條件下15 min中的累積溶出度均達到85%以上，與市售藥品四條溶出曲線相似，含量均勻度含量和有關物質符合規定，將處方10的包衣片進行影響因素試驗，在高溫(60℃)、高濕(75%)和光照條件(4500、500Lx)下進行實驗，結果表明：5、10 d下的樣品與0 d的樣品相比，性狀、有關物質、溶出度和含量均勻度無明顯變化，因此確定處方10為利伐沙班片的處方。

表14　利伐沙班片中試三批溶出試驗結果

3處方的中試驗證

對初步確定的處方按照每批1萬片的規模進行中試放大，試制3批，進行性狀、溶出度、有關物質和含量含量均勻度的考察。結果見表13～15。結論：該處方工藝重現性好，制成的成品符合要求。最終確定利伐沙班片的處方見表15。

表15　利伐沙班片處方

注：歐巴代用量為素片重量的3.0%，制成配制包衣液濃度為10.0% 。

4討論

我們參照利伐沙班片的原研處方，通過設計不同處方，篩選了填充劑、崩解劑、黏合劑和增溶劑的用量，并通過在四種溶出介質中的溶出曲線對比，確定了最終的處方：以乳糖、微晶纖維素為填充劑，以十二烷基硫酸鈉為增溶劑、以交聯羧甲基纖維素鈉為崩解劑，以羥丙甲纖維素為黏合劑、以硬脂酸鎂為潤滑劑，以胃溶型薄膜包衣預混劑為包衣材料。

通過三批中試工藝放大，驗證了本品處方工藝重現性良好，制成的成品符合要求，自制品和原研市售品在四種溶出介質中的溶出曲線相似，表明了本品處方和制備工藝適合大生產。

參考文獻：

[1]拜耳醫藥保健股份公司.利伐沙班片說明書,2013.

[2]符堅，朱小華，李強，等.利伐沙班合成工藝改進[J].安徽醫藥，2013，17(6)：917-919.

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[9]K·本克.用于制備可口腔給藥的固態藥物組合物的方法. CN，1886120[P].2004-11-13.

[10] K·本克，J 亨克.具改進的釋放性且含有RIVAROXABAN的可口腔給藥的固態藥物給藥劑型. CN101128205[P].2005-12-13.

Preparation and formulation optimization of Rivaroxaban tablets

ZHONG Yi-wei1，HU Xiang2，LU Yang2

(1.DepartmentofPharmacy,ShanghaiFirstMaternityandInfantHealthHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity，

Shanghai200040，China；2.ShanghaiZingsumPharm-techCo.,Ltd，Shanghai201203，China)

Abstract:ObjectiveTo prepare Rivaroxaban tablets and choose the best prescription for pilot scale production.MethodsThrough the design of different prescriptions and the selection of the amount of solubilizers, disintegrants, fillers and formulation process, three batches of test product in pilot scale were prepared according to the optimized formulation. The dissolution curve, content uniformity, related substances and other indicators tested in four kinds of dissolution media were determined correspondingly.ResultsRivaroxaban tablets were formulated with Rivaroxaban as the main drug,lactose and microcrystallinecellulose as fillers, sodium lauryl sulfate as solubilizer, roscarmellose sodium as disintegrant, stearic magnesium as lubricant, film coating premixed adjuvant(gastric-dissolving type)as the coating material.ConclusionThe present formulation process of newly developed Rivaroxaban tablets(10 mg)was stable. The dissolution behavior of newly developed formulation was similar to that of the originally commercial product. The quality complies with the provisions.

Key words:Rivaroxaban tablets；formulation optimization

(收稿日期：2014-07-11，修回日期：2014-10-21)

通信作者：胡翔，男，工程師，研究方向：新藥研發， E-mail：dmyykj@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.006