琥珀酸美托洛爾緩釋片的釋放度研究

劉　園，吳　燕，盛壽日，郭雙燕

(1.中國人民解放軍空軍總醫院，北京　100142；2.江西師范大學，江西 南昌　330022)

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琥珀酸美托洛爾緩釋片的釋放度研究

劉園1，吳燕1，盛壽日2，郭雙燕1

(1.中國人民解放軍空軍總醫院，北京100142；2.江西師范大學，江西 南昌330022)

摘要：目的提供一種琥珀酸美托洛爾緩釋片的體外釋放度測定方法。 方法以pH6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質，轉速100 rpm，以高效液相色譜法測定含量，色譜柱為venusil MPC18(250 mm×4.6 mm，5 μm)，流動相為pH 3.5的磷酸鹽緩沖液-乙腈(75∶25)，檢測波長為274 nm，流速：1.0 mL·min-1。結果A= 9.232 2C+7.363 4(r=0.999 9)，琥珀酸美托洛爾含量測定濃度在20～140 mg·L-1的范圍內線性關系良好；自制制劑與進口制劑具有相似的體外釋放特征。結論該法操作簡便、準確、重現性好，適合琥珀酸美托洛爾緩釋片的釋放度測定。

關鍵詞：琥珀酸美托洛爾緩釋片；釋放度；高效液相色譜法

近年來，β-受體阻滯劑對心血管病患者的益處已形成共識，并在臨床廣泛應用[1]。美托洛爾是一種選擇性β1-腎上腺受體拮抗劑，有較弱的膜穩定作用，無內在擬交感活性，在臨床上用于各型高血壓和心絞痛的治療[2-3]。國內目前廣泛使用的為酒石酸美托洛爾[4-5]，其生物利用度低，不良反應較多，而琥珀酸美托洛爾緩釋片可以有效的克服這些缺點，大大提高了治療效能，受到了心血管患者的普遍歡迎。目前關于琥珀酸美托洛爾緩釋片釋放度測定的文獻很少，因此，為了更好的考察該制劑的生產工藝，保證不同批號產品之間的質量穩定性，空軍總醫院制劑研究室通過處方優化制備自制琥珀酸美托洛爾緩釋片，并建立了該制劑〗釋放度的測定方法[6-8]，為其質量控制提供了可靠的依據。

1儀器與試藥

1.1儀器Aglient1260 型高效液相色譜儀(四元泵，VWD檢測器)(安捷倫科技有限公司)；ZRS-8G溶出試驗儀(天津市天大天發科技有限公司)；BT125D 電子天平(北京賽多利斯儀器系統有限公司)；KQ-300DE型數控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)。

1.2試藥美托洛爾對照品(中國藥品生物制品檢定所， 100084-200101) ；琥珀酸美托洛琥珀酸美托洛爾緩釋片自制片(北京空軍總醫院藥學部制劑研究室自制，批號：20110912，20110913，20110914；規格：47.5 mg)；琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，批號：NI4628，規格：47.5 mg)；其余試劑均為分析純。

2測定方法學研究及結果

2.1色譜條件色譜柱：venusil MPC18(250 mm×4.6 mm，5 μm)，流動相：pH 3.5的磷酸鹽緩沖液-乙腈(75 ∶25)為流動相，檢測波長為274 nm，流速：1.0 mL·min-1；進樣量：20 μL；溶劑：混合流動相；柱溫：25℃。按琥珀酸美托洛爾峰計算理論塔板數應不低于3 000，按外標法，以峰面積計算，即得。取 “2.2” 項下標準品溶液、供試品溶液、空白溶劑及空白輔料進樣分析，結果見圖1。

2.2 溶液的制備精密稱取琥珀酸美托洛爾對照

空白熔劑

空白輔料

標準品溶液

供試品溶液

圖1高效液相色譜圖

品適量加溶劑溶解并定量稀釋制成濃度為100 mg·L-1的溶液，作為對照品溶液；取本品細粉適量(約含主藥50 mg)，至50 mL 量瓶中，加溶劑適量，超聲使溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取1 mL置10 mL量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，過濾作為供試品溶液。按處方量稱取本品輔料，按供試品溶液制備方法制備成空白輔料溶液。

2.3標準曲線的繪制精密稱取琥珀酸美托洛爾對照品約50 mg，置50 mL量瓶中，加溶劑超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻，配成1 g·L-1溶液；分別精密量取母液1、2、3、4、5、6、7 mL，分別置于50 mL量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，制成相當于檢測濃度的20%、40%、60%、80%、100%、120%、140%溶液，配成20~140 mg·L-1的線性濃度，按上述色譜條件注入液相色譜儀， 記錄色譜圖，以濃度C為橫坐標，以峰面積A為縱坐標進行線性回歸，回歸方程為：A=9.232 2C+7.363 4，r=0.999 9。結果表明琥珀酸美托洛爾濃度在20～140 mg·L-1的范圍內線性關系良好。

2.4回收率試驗按處方量稱取輔料，分別加入琥珀酸美托洛爾對照品，相當于處方量的 80%， 100%，120%，混合均勻，置50 mL量瓶中，加溶劑適量超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，分別精密量取續濾液1 mL至10 mL量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另精密稱取琥珀酸美托洛爾對照品約50 mg置于50 mL量瓶中，用溶劑適量超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取1 mL至10 mL量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。按樣品含量測定并計算回收率，平均回收率99.86%，RSD0.17%，結果見表1。

表1　回收率試驗結果

2.5精密度試驗精密量取“2.3”項下濃度為 100 mg·L-1對照品溶液 20 μL，按上述色譜條件測定，重復進樣6次，測得琥珀酸美托洛爾峰面積的RSD=0.49%(n=6)。

2.6穩定性試驗取“2.2”項下供試品溶液在室溫放置，分別于0、 2、 4、 6、 8、10、12 h進樣20 μL，按上述色譜條件測定。結果：琥珀酸美托洛爾峰面積RSD=0.75%，表明供試品溶液在12 h內穩定。

3溶出度測定

3.1溶出介質的選擇考慮患者年齡 、體質、身體狀況等的不同，本試驗參考“日本藥品品質再評價工程” 中推薦使用的四種溶劑( 水、pH = 1.2 鹽酸溶液、pH 4．0 醋酸鹽緩沖液、pH 6．8 磷酸鹽緩沖液)作為溶出介質，分別于1、4、8、20 h時分別取溶液5 mL，過濾，同時補充等溫同體積的溶出介質。取續濾液20 μL，測定，計算累積釋放度(%)， 結果見圖2。

3.2方法的選擇本品為片劑，故參照溶出度測定法第二法 (漿法)(中國藥典2010年版)進行測定。

3.3轉速的選擇取自制藥品按照3.4的方法，分別在轉速為50、75、100 r·min-1下進行累積溶出度的測定。結果見圖3。

3.4自制藥品三批樣品釋放度的測定各取3批制備的琥珀酸美托洛爾緩釋片每批6片進行測定。照釋放度測定法(中國藥典2010年版附錄二部附錄XC)第二法(漿法)裝置，以500 mL磷酸鹽緩沖液(pH6.8為介質)，轉速為50 r·min-1，依法操作，在1、4、8、20 h時分別取溶液5 mL，經微孔濾膜過濾，取續濾液用釋放介質適度稀釋作為供試品溶液；另精密稱取琥珀酸美托洛爾對照品適量，用釋放介質溶解稀釋制成100 mg·L-1的溶液，作為對照品溶液；分別取上述供試品溶液和對照品溶液，以釋放介質為空白對照，分別于274 nm處進行測定，并計算各個時間點的累積釋放度。本品每片在1、4、8、20 h的累積釋放度應分別為標示量的20%以下，20%～40%，40%～60%，80%以上。結果見圖4。

3.5自制藥品與進口藥品的釋放度比較取自制藥品與進口藥品三批每批各6片，按照3.4的方法進行累積溶出度的測定。結果見圖5。

4討論

4.1溶出介質及轉速的選擇依據進口藥品注冊標準(標準號：JX20020070)釋放度要求如下：1 h為25%以下，4 h為25%~50%，8 h為35%~65%,20 h為80%以上。本試驗得出結論：自制藥品在水中的釋放度偏高(8 h超出限度)，在0.01 mol·L-1鹽酸和pH 4.0醋酸鹽緩沖液中釋放度偏低，只有在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中釋放度符合要求；而在轉速的選擇中，只有100 r·min-1釋放度符合要求，其他兩個轉速下釋放度偏低。

4.2流動相的選擇本試驗在參考相關標準的基礎上，分別采用碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽的緩沖液作為流動相，結果表明當以前兩種緩沖液作為流動相時，基線波動較大，而采用磷酸鹽的緩沖液時基線平穩，這可能與磷酸鹽的緩沖能力更強有關。

4.3對自制制劑的評價將自制制劑與進口制劑通過相似因子f2作比較，表明本品與進口制劑體外釋放行為相似，制備工藝合理，相關性良好。

參考文獻:

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Study on release rate of metoprolol succinate extended-release tablets

LIU Yuan1，WU Yan1，SHENG Shou-ri2，et al

(1.TheGeneralHospitalofAirForce,Beijing100142; 2.JiangxiNormalUniversity,Nanchang330022,China)

Abstract:ObjectiveTo study the release rate of metoprolol succinate extended-release tabletsinvitro.MethodsInvitrorelease study was carried out using pH 6.8 phosphate buffer solution as release solution at 100 rpm.HPLC method was developed for quantitative determination.Column conditions: venusil MPC18(4.6 mm×250 mm,5 μm); mobile phase: pH 3.5 phosphate buffer solution- acetonitrile (75 ∶25 V/V); wavelength: 274 nm; flow rate: 1.0 mL·min-1.ResultsMetoprolol succinate demonstrated a good linear relationship within a range of 20～140 mg·L-1,A= 9.232 2C+ 7.363 4(r=0.999 9).Homemade and imported drugs had similarinvitrorelease profiles.ConclusionThe method is simple,accurate and suitable for release rate determination for metoprolol succinate extended-release tablets .

Key words:metoprolol succinate extended-release tablets;release rate;HPLC

(收稿日期：2014-03-24，修回日期：2014-05-20)◇藥物分析◇

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.012