胸腺肽治療老年重癥肺炎有效性的Meta分析

南宇飛

航天中心醫院老年醫學二科，北京 100049

盡管抗菌藥物的種類及應用均已取得重大進展，但老年重癥肺炎仍有較高的病死率，而該類患者除常合并有各種嚴重基礎疾病外，同時也常存在免疫功能障礙，而免疫防御功能在宿主抗感染中起重要作用。胸腺肽是一種蛋白質多肽細胞免疫調節劑，生物活性較高，可明顯提高患者免疫功能[1-8]。近年來已有通過應用胸腺肽聯合常規治療提高老年重癥肺炎治愈率的一些報道[9-16]，因此，有必要在全面檢索文獻的基礎上，采用循證醫學的方法，系統評價胸腺肽的有效性，以指導臨床工作。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗（RCT）和半隨機對照試驗（Quasi-RCT），無論是否采用盲法；②研究對象：確診的老年重癥肺炎患者，其診斷標準為：年齡>60歲，參照中華醫學會呼吸學分會《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》中重癥肺炎的診斷標準；③干預措施：胸腺肽+常規治療（抗感染、化痰）vs 常規治療（抗感染、化痰）；④觀察指標：有效率、不良反應。

1.2 排除標準

排除研究質量差、設計不合理、數據不完整和無法獲取全文的研究。

1.3 計算機檢索

中國期刊全文數據庫（建庫至2015 年9 月）、Cochrane圖書館（建庫至2015 年9 月）、維普數據庫（建庫至2015 年9 月）、萬方數據庫（建庫至2015 年9 月）及PubMed（1995 年1 月～2015 年9 月）公開發表的文獻，文獻語種限定為中文和英文。關鍵詞為“老年人”“重癥肺炎”“胸腺素”，英文關鍵詞為“aged”“severe pneumonia”“thymosin”。中文數據庫以萬方數據庫為例：①檢索相關的系統評價或Meta 分析；②檢索相關的原始文獻；③運用關鍵詞進行檢索，對符合標準的文獻進一步查閱全文。英文數據庫以PubMed 為例：①輸入關鍵詞檢索相關的系統評價或Meta 分析；②加入限制條件，如RCT、human、English；③對符合標準的文獻進一步查閱全文。

1.4 文獻篩選和資料提取

獨立閱讀所獲得的文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，閱讀可能符合納入標準的試驗全文，以確定是否符合納入標準。所有數據通過標準表格獨立提取，提取資料主要包括以下內容。①一般資料：作者姓名、發表日期、分組；②研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施；③測量指標：有效例數、不良反應事件。

1.5 納入文獻質量評價

根據改良Jadad 量表對所納入的研究進行質量評估，包括隨機方法、分配隱藏、盲法和失訪或者退出報告。最高分為7 分，Jadad 量表將納入的研究根據質量評分，分為兩類：1～3 分為低質量研究，4～7 分為高質量研究。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.2 軟件進行統計，首先對各項研究間的異質性進行評價，若P≥0.1 且I2≤50%，說明研究間存在異質性的可能性小，使用固定效應模型；若P＜0.1 且I2＞50%，說明研究間具有異質性，則使用隨機效應模型，必要時采用敏感性分析來分析檢驗結果的穩定性。計數資料采用比值比（OR）、相對危險度（RR）作為分析統計量，所有分析均計算95%可信區間（CI）。若臨床試驗提供數據不足，只對其進行描述性分析。同時，采用漏斗圖判斷發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻38 篇。經閱讀標題及摘要剔除明顯不符合納入標準的文獻后，共獲得10 篇。然后查找全文閱讀和質量評價后，進一步剔除重復、數據錯誤或不全、診斷標準不符或不一致的文獻20 篇，最終納入8 篇。納入文獻的基本信息及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本信息及質量評價

2.2 Meta 分析的有效性評價

8 項研究[9-16]報道了有效例數，各研究間無異質性（P＝0.95，I2＝0%），故采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，胸腺肽聯合常規治療與常規治療老年重癥肺炎的有效性存在差異（RR＝1.24，95%CI：1.17～1.31，總效應檢驗Z＝7.08，P＜0.01）（圖1），提示胸腺肽聯合常規治療優于常規治療組。

圖1 胸腺肽治療老年重癥肺炎有效性比較的Meta 分析

2.3 不良反應評價

因研究資料中數據不全，未給予進一步的Meta分析，但分析納入文獻資料中的描述，均未出現嚴重的不良反應。

2.4 敏感性分析

在本研究中逐一排除某研究重新進行Meta 分析的結果與排除前比較，改變不明顯，說明敏感性低，結果可靠。

2.5 發表偏倚評估

采用漏斗圖分析，了解有無發表性偏倚，結果漏斗圖顯示呈不對稱分布（圖2），提示可能存在發表偏倚，考慮與納入文獻數量不足，陰性結果的試驗未發表有關。

圖2 發表偏倚評估的漏斗圖

3 討論

重癥肺炎是細菌或病毒感染所致的常見的老年性呼吸疾病，嚴重影響著老年人的健康，老年重癥肺炎患者需長期應用抗生素治療，極易出現致病菌變異，耐藥性顯著增強，這使得抗生素使用劑量明顯增加，疾病反復發作，對機體免疫防御系統造成慢性刺激，形成免疫疲憊狀態，細胞免疫功能水平明顯下降，此時炎癥如果不及時控制，極易失控，最終易發展為多臟器功能障礙綜合征（MODS），而MODS 是導致患者死亡的主要原因，因此及時控制重癥肺炎是患者治療成功的關鍵[17-22]。

正常生理狀態下，T 淋巴細胞參與機體內細胞免疫防御反應，其中CD3+代表所有的T 淋巴細胞，CD4+表示輔助性T 細胞亞群，CD8+則表示抑制性T 細胞亞群，CD4+和CD8+之間的相互誘導和制約作用共同形成特異性的調控網絡系統，從而維持機體正常的免疫防御能力，CD4+/CD8+則在某種程度上準確反映細胞的免疫防御狀態。有研究表明當老年患者患有重癥肺炎，機體免疫防御能力明顯下降時，T 細胞免疫功能會出現顯著性減退，主要表現為CD3+和CD4+細胞數量明顯減少，而CD8+細胞數量明高，CD4+/CD8+比值顯著降低，最終造成機體內免疫防御系統的平衡狀態出現紊亂[6]。而胸腺肽是由28 個氨基酸組成的多肽，能作用于K 淋巴細胞的分化發育及成熟過程，增加T細胞前體的數量，具有生物反應調節及多重免疫調理的作用。有研究表明其作用機制是有效促進T 淋巴細胞的分化、成熟等過程，明顯增加CD4+、CD3+細胞亞群數量和CD4+/CD8+比值，從而提高T 淋巴發育成熟速度，最終提高患者機體內的細胞免疫防御反應功能，降低促炎癥細胞因子的表達水平，緩解炎癥介質因子所造成的機體嚴重損傷程度，改善老年重癥肺炎患者的疾病預后情況[17－20]。

通過本項Meta 分析結果表明，與常規治療比較，胸腺肽聯合常規治療老年重癥肺炎提高了治療的有效性，基于以上病理生理機制，考慮其與胸腺肽免疫調節作用有關，但因本項研究納入文獻的數量有限，尚需大樣本、高質量的RCT 進一步研究證實。

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