丹參制劑用于重度顱腦損傷患者術后的臨床觀察

張齊剛，周 民，孫茂琦（蚌埠市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽蚌埠 233000）

外傷導致的顱腦損傷是神經(jīng)外科臨床最常見的疾病之一，尤其是中重度以上的急性顱腦損傷，患者病情發(fā)展快、致死率及致殘率高、預后較差，因此盡早采取有效手段積極治療對患者救治意義重大。近年來，對急性顱腦損傷患者使用活血化瘀中藥能夠減輕患者腦水腫、降低顱內(nèi)壓的觀點逐漸被人們認識，但藥物選擇和使用時機等方面尚無統(tǒng)一標準。本研究擬在外科手術后采用丹參注射液和復方丹參滴丸治療重度顱腦損傷患者，觀察手術后給予丹參治療對重度顱腦損傷患者的臨床療效及后遺癥改善情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2013年5月－2014年12月在我科行手術治療的重度顱腦損傷患者60 例，其中男性48 例，女性12 例；年齡18～65歲，平均年齡（41.3±11.8）歲；致傷原因：車禍傷38 例，墜落傷10 例，撞擊傷7 例，其他原因5 例。采用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，各30例。其中，對照組男性23例，女性7例，平均年齡（40.7±10.5）歲；治療組男性25例，女性5例，平均年齡（42.6±11.3）歲。兩組患者年齡、性別、致傷原因、手術前格拉斯哥昏迷評分（GCS評分）等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）急性重度顱腦外傷患者，受傷后12 h 內(nèi)入院，GCS評分＜8分；（2）有明確手術指征且行手術治療者；（3）未合并其他臟器嚴重損傷；（4）既往無心、腦、肝、腎等器質(zhì)性或全身性嚴重疾病。

排除標準：（1）患者入院時間距受傷時間超過12 h或GCS評分≥8分者；（2）既往有腦部器質(zhì)性疾病或腦卒中后遺癥者；（3）既往有心、肝、腎等嚴重慢性病史者；（4）過敏體質(zhì)者；（5）孕婦或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

對照組患者根據(jù)具體情況行開顱血腫清除術或去骨瓣減壓術，在此基礎上給予降顱壓、止血、維持電解質(zhì)平衡、抗炎、營養(yǎng)腦神經(jīng)、吸氧等常規(guī)及對癥治療。治療組患者在對照組治療方案基礎上，于術后3～5 d 無明顯出血傾向后給予丹參注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字Z32021228，規(guī)格：2 ml/支）靜脈滴注，20 ml/d，連用7～10 d；之后，改用復方丹參滴丸（天士力制藥集團股份有限公司，批準文號：國藥準字Z10950111，規(guī)格：27 mg/丸）口服，10丸/次，3次/d，連續(xù)口服1個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 GCS評分與格拉斯哥預后評分（GOS評分）參照文獻方法[1]，兩組患者分別于術前與術后3、7、14 d及1個月行GCS評分，并于術后3個月行GOS評分。

1.4.2 顱內(nèi)壓及頭顱CT 掃描 分別于術前與術后3、7、14 d及1個月行頭部CT檢查，觀察患者腦水腫變化情況，并于術后3個月復查頭部CT；以腰椎穿刺術檢查兩組患者術后3、7、14 d的顱內(nèi)壓變化。

1.4.3 血漿內(nèi)皮素（ET）和C反應蛋白（CRP）水平檢測 兩組患者于術前與術后3、7、14 d 及1、3 個月分別采取肘靜脈血5 ml，置于含乙二胺四乙酸（EDTA）的抗凝管內(nèi)，混勻后于4 ℃下3 000 r/min 離心15 min，分離血漿，采用放免法檢測血漿中ET和CRP水平的變化。

1.4.4 后遺癥 重度顱腦損傷患者術后常出現(xiàn)頭暈、頭痛、失眠、耳鳴、惡心嘔吐、偏癱、失語等后遺癥[2]，故本研究于術后3個月內(nèi)隨訪比較兩組患者上述后遺癥發(fā)生與改善情況。療效評價標準[2]——治愈：上述后遺癥癥狀未發(fā)生或完全消失，且超過1 個月未復發(fā)；顯效：偶有上述癥狀發(fā)生，但癥狀較輕，發(fā)作時僅輕微不適或不影響日常生活和工作；有效：上述癥狀隨治療時間延長逐漸減輕，偶而在一定誘因下發(fā)作性加重；無效：上述癥狀、體征明顯且無顯著改善。總有效率＝（總病例數(shù)－無效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。GCS評分、GOS評分、顱內(nèi)壓、ET水平等計量資料以表示，采用t檢驗比較；有效率比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術前后GCS評分及術后3個月GOS評分比較

術前兩組患者GCS 評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后兩組患者GCS評分較治療前隨時間延長逐漸增加，術后7、14 d 及1 個月與同組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且術后7、14 d治療組患者GCS評分較對照組同時點顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組患者術后3 個月GOS 評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者手術前后GCS評分及術后3個月GOS評分比較見表1。

表1 兩組患者手術前后GCS評分及術后3個月GOS評分比較（分，，n＝30）Tab 1 Comparison of GCS score before and after treatment and GOS 3 months after operation score between 2 group（sscore，，n＝30）

表1 兩組患者手術前后GCS評分及術后3個月GOS評分比較（分，，n＝30）Tab 1 Comparison of GCS score before and after treatment and GOS 3 months after operation score between 2 group（sscore，，n＝30）

注：與術前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

2.2 兩組患者術后顱內(nèi)壓及頭顱CT掃描結(jié)果比較

顱內(nèi)壓檢測結(jié)果顯示，兩組患者術后3 d的顱內(nèi)壓均高于正常值，治療后顱內(nèi)壓逐漸降低；術后給予丹參治療可更快降低患者顱內(nèi)壓，其術后7、14 d 的顱內(nèi)壓水平明顯低于同時點對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。頭顱CT 結(jié)果顯示，治療組患者經(jīng)丹參治療后未發(fā)生再次出血，兩組患者腦水腫程度均隨治療時間延長而逐漸減輕。兩組患者術后顱內(nèi)壓比較見圖1。

圖1 兩組患者術后顱內(nèi)壓比較（，n＝30）Fig 1 Comparison of intracranial pressure between 2 groups after treatment（，n＝30）

2.3 兩組患者血漿ET和CRP水平比較

目前研究認為，血漿ET和CRP水平與顱腦損傷病情嚴重程度和預后密切相關[3]。本研究結(jié)果顯示，隨著治療時間的延長，兩組患者術后血漿ET 和CRP 水平與術前比較均逐漸降低，分別從術后7 d和3 d起，上述兩指標與術前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且治療組患者血漿ET 和CRP 水平降低得更迅速，從術后7 d 起組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者血漿ET和CRP水平比較分別見圖2、圖3。

2.4 兩組患者后遺癥改善情況比較

術后3 個月時，對照組患者后遺癥改善總有效率為76.7%，治療組總有效率為93.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者后遺癥改善情況比較見表2。

3 討論

圖2 兩組患者血漿ET水平比較（，n＝30）Fig 2 Comparison of plasma level of ET between 2 groups（，n＝30）

圖3 兩組患者血漿CRP水平比較（，n＝30）Fig 3 Comparison of plasma level of CRP between 2 groups（，n＝30）

表2 兩組患者后遺癥改善情況比較（例，n＝30）Tab 2 Comparison of the improvement of sequelaes between 2 groups（case，n＝30）

顱腦損傷患者常由于腦組織損傷、出血及腦水腫發(fā)生，引起腦組織缺血、缺氧，而缺血缺氧又會進一步加重水腫和微循環(huán)障礙，導致腦組織變性、壞死和患者死亡[4]。既往觀點認為，活血化瘀藥物可能會誘發(fā)腦組織出血及加重腦水腫，因此不主張應用于嚴重顱腦損傷的治療。但我國傳統(tǒng)醫(yī)學認為，“瘀血內(nèi)阻”是顱腦損傷的基本病因和病理改變，活血化瘀治療即通過藥物起到通暢血脈、消散瘀滯、調(diào)經(jīng)止痛的作用，針對顱腦損傷的“瘀血內(nèi)阻”機制則主要產(chǎn)生加速血腫吸收、減輕腦水腫的作用[5-6]。因此，采用活血化瘀中藥解除顱腦損傷患者的瘀血狀態(tài)，對減輕顱腦損傷患者癥狀、提高其預后具有一定功效。近年來，關于活血化瘀藥物治療顱腦損傷的研究在臨床上已取得一定成果，但有關藥物種類和用藥時機選擇多有不同且仍存在很多爭議[7-8]。

丹參味苦、微寒，具有活血祛瘀、通脈養(yǎng)心、理氣止痛等功效，臨床上主要用于冠心病、心絞痛的治療。丹參的化學成分包括丹參酮等脂溶性的二萜醌類化合物和丹酚酸等水溶性的酚酸類成分，以及少量的黃酮類、三萜類和甾醇等。現(xiàn)代藥理研究表明，丹參具有增加冠脈血流、改善微循環(huán)、保護心肌和血管內(nèi)皮、降血脂和抗動脈粥樣硬化、抗心律失常、抑制和解除血小板聚集、抗炎、抗脂質(zhì)過氧化和清除自由基等作用[9]。近年來，也有研究報道，對顱腦損傷患者早期給予復方丹參注射液或香丹注射液等治療，可改善腦組織微循環(huán)，保護血管內(nèi)皮功能，減輕腦水腫程度[10]，但未見對手術后患者給予丹參治療的近期及長期療效的針對性研究。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在重度顱腦損傷患者術后未發(fā)生出血傾向后給予丹參注射液治療，能更快地降低顱內(nèi)壓，GCS和GOS評分亦顯示治療組患者較對照組更快恢復。提示在顱腦手術后給予患者丹參治療可加速腦水腫的吸收，減輕水腫癥狀和降低顱內(nèi)壓，改善患者癥狀，加快病情的恢復。更重要的是，丹參的術后治療并未導致患者再次出血的發(fā)生，因此并不會增加患者出血傾向。

ET 廣泛存在于多種組織、細胞中，可引起強烈的血管收縮，是已知最強烈的縮血管物質(zhì)，在維持血管基礎張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用[11]。目前研究認為，ET 水平與顱腦損傷早期的腦血管痙攣、水腫有關，其也參與了損傷后期的繼發(fā)性腦損害的發(fā)生發(fā)展，是腦損傷后重要的特異性標記物，其水平與顱腦損傷的嚴重程度及類型均密切相關[12]。因此，測定顱腦損傷患者血漿ET水平有助于評價其治療前的病情及治療后的療效。CRP是機體應激狀態(tài)下產(chǎn)生的一種急性期炎癥反應蛋白，在感染、染整、創(chuàng)傷等應激狀態(tài)下其濃度都會急劇增高。在急性顱腦組織損傷后，CRP 的迅速和持續(xù)升高會加重組織炎癥反應，還能激活單核吞噬細胞系統(tǒng)和補體系統(tǒng)，促進損傷組織的修復[4，13]。因此，CRP也被廣泛用于判斷顱腦損傷后的病情嚴重程度和預后情況[14]。本研究結(jié)果證實，治療組患者比同時點對照組患者血漿ET和CRP水平更低，提示丹參治療可時間依賴性地促進顱腦損傷患者術后血漿ET和CRP 水平的降低，加速患者病情的恢復。而后遺癥觀察結(jié)果表明，治療組患者術后后遺癥改善人數(shù)明顯多于對照組，對后遺癥防治的總有效率顯著高于對照組。

基于上述研究結(jié)果提示，顱腦手術后在無出血傾向后給予丹參治療不但可以減輕水腫、顱內(nèi)壓增高等癥狀，加速患者病情恢復，更能有效降低后遺癥的發(fā)生，改善預后。丹參對顱腦損傷患者的上述治療作用可能與降低患者血漿ET 和CRP水平密切有關，但由于缺乏丹參對顱腦損傷患者術后治療的量效關系和時效關系研究，丹參治療的劑量和時間點的選擇在不同病例中仍值得作進一步的探討和優(yōu)化；此外，ET及CRP水平的降低與患者癥狀改善之間具體是怎樣的因果關系也有待進一步研究。

[1]于鳳穎，王穎.顱腦外傷患者凝血功能與GCS、GOS評分的關系[J].中國醫(yī)藥導刊，2012，14（6）：969.

[2]張拴穩(wěn).中西醫(yī)結(jié)合治療急性顱腦外傷患者的臨床療效[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2012，9（23）：49.

[3]Lv YY，Jin Y，Han GZ，et al.Ursolic acid suppresses IL-6 induced C-reactive protein expression in HepG2 and protects HUVECs from injury induced by CRP [J].Eur J Pharm Sci，2012，45（2）：190.

[4]Cao Y，Qiu J，Wang B，et al.The analysis on risk factors and clinical treatment of craniocerebral injury concurrent with acute kidney injury[J].Cell Biochem Biophys，2015，71（1）：199.

[5]焦常新，郭飛，黎蓓蓓，等.活血化瘀法在顱腦損傷中的應用觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2014，23（1）：148.

[6]黃李平，韋相蘭，李凱，等.活血化瘀法在顱腦損傷治療中的運用[J].實用中醫(yī)藥雜志，2011，27（4）：282.

[7]Liu X，Deng F，Yu Z，et al.Inhibition of endothelin a receptor protects brain microvascular endothelial cells against hypoxiainduced injury [J].Int J Mol Med，2014，34（1）：313.

[8]高晨，周麗雅，王瑞娟，等.馬來酸桂哌齊特注射液治療顱腦損傷患者的療效及其對血糖的影響[J].中國藥房，2012，23（28）：2 665.

[9]趙娜，郭治昕，趙雪，等.丹參的化學成分和藥理作用[J].國外醫(yī)藥植物藥分冊，2007，22（4）：155.

[10]劉杰文，馮斌，郝萬如.早期運用復方丹參注射液治療腦外傷422 例[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2007，5（5）：463.

[11]王紅斌，智華，朱慶華，等.腦外傷患者血漿NSE、ET-1的檢測及其與近期預后的關系[J].江蘇醫(yī)藥，2013，39（15）：1 782.

[12]Armstead WM，Kreipke CW.Endothelin-1 is upregulated after traumatic brain injury：a cross-species，cross-model analysis[J].Neurol Res，2011，33（2）：133.

[13]彭威，張樹方，何曉云，等.腦外傷性癲癇患者炎性細胞因子和C 反應蛋白變化及其臨床意義[J].陜西醫(yī)學雜志，2011，40（9）：1 215.

[14]Wang W，Gao J，Na L，et al.Craniocerebral injury promotes the repair of peripheral nerve injury [J].Neural Regen Res，2014，9（18）：1 703.