乳腺癌易感基因1與β-微管蛋白Ⅲ在晚期非小細胞肺癌中的表達及其與鉑類療效的關系

黃若安

(海軍總醫院腫瘤診療中心，北京 100048)

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·臨床研究·

乳腺癌易感基因1與β-微管蛋白Ⅲ在晚期非小細胞肺癌中的表達及其與鉑類療效的關系

黃若安

(海軍總醫院腫瘤診療中心，北京 100048)

目的 探討人類乳腺癌易感基因(BRCA1)與β-微管蛋白Ⅲ(TUBB3)在晚期非小細胞肺癌中的表達，以及兩種指標與鉑類藥物治療效果的相關性。方法 選取海軍總醫院腫瘤診療中心2012年1月至2014年1月收治的晚期非小細胞肺癌患者72例，采用免疫組化法檢測所有患者的TUBB3與BRCA1水平，并給予鉑類藥物開展化療治療，觀察兩種檢驗指標與臨床治療效果的相關性。結果 TUBB3高表達者34例，占47.2%，BRCA1高表達者25例，占34.7%。TUBB3不同表達水平的患者治療有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，BRCA1低表達患者的治療有效率(68.1%)高于高表達患者(28.0%)，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 給予晚期非小細胞肺癌患者鉑類化療，其治療效果與TUBB3的表達無明顯關聯，但與BRCA1的表達存在相關性。

晚期非小細胞肺癌； 鉑類； 乳腺癌易感基因1； β-微管蛋白Ⅲ

肺癌是全球范圍內的多發惡性腫瘤之一，也是引發患者死亡的最主要原因之一[1]。非小細胞肺癌是該疾病最為常見的類型，其發病人數約占全部肺癌患者的80%以上[2-4]。由于該病缺乏明顯的早期表現，且病程進展十分迅速，多數患者一經發現便已進入中晚期，因此喪失了手術治療的機會，多以化療作為首選方案[5]。鉑類化療自20世紀90年代出現以來便受到臨床醫師的廣泛認可，但由于耐藥性的原因，其治療效果仍存在較多的爭議[6]。大量學者表示，紫杉類耐藥與β-微管蛋白Ⅲ(TUBB3)的表達存在關聯[7]；此外，部分學者也表示，鉑類的耐藥狀況與人類乳腺癌易感基因1(BRCA1)的表達存在相關性。為進一步改善臨床治療效果，本研究對采用鉑類化療的72例晚期非小細胞肺癌患者開展了BRCA1與TUBB3的臨床檢測，并將治療效果與指標表達情況進行比較。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年1月本院收治的晚期非小細胞肺癌患者72例，其中男51例，女21例；年齡40～78歲，平均(62.8±11.2)歲；鱗癌37例，腺癌35例；根據肺癌TNM分期，其中ⅢB期34例，Ⅳ期38例。所有患者均經病理活檢確診。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均采用化療方式開展臨床治療，選用培美曲塞(500 mg/m2，d1)聯合奈達鉑(75 mg/m2，d1)，或吉西他濱(1 250 mg/m2，d1、d8)聯合奈達鉑(75 mg/m2，d1)。每個治療周期包含21 d，持續治療6個周期。針對選用培美曲塞的患者在化療前后均給予地塞米松藥物，以避免嚴重的皮膚不良反應的發生。

1.2.2 檢測方法 采用福州邁新生物技術公司提供的BRCA1與TUBB3單克隆抗體。首先將收集的標本進行切片處理，厚度為5 μm，切片后給予2 h烘烤完成標本制作。應用免疫組化法，常規開展水化、脫蠟、修復、一抗等措施，經30 min低溫烘烤后保存于4 ℃環境中。培育一晚后再行二抗、顯色、封片等措施，最后應用顯微鏡觀察TUBB3與BRCA1的表達。

1.2.3 標準判定 (1)療效評價標準[8]：采用實體瘤相關標準對本組患者開展療效評定。①完全緩解，即治療后影像學檢查表現為病灶完全消失1個月以上；②部分緩解，即治療后檢查提示病灶組織體積縮小低于或等于50%，且持續表現時間在1個月以上；③穩定，即治療后病灶組織體積縮小小于50%或增大；④進展，即治療后病灶組織體積增大25%以上或存在新發病灶。治療有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/患者總例數×100%。(2)檢驗標準：BRCA1檢測中如標本細胞核中存在明顯的棕黃色顆粒即為陽性；TUBB3檢測中如標本細胞質中存在明顯的棕黃色沉著即為陽性。表達情況的判定以標本的陽性細胞百分數與陽性染色強度為標準，其中陽性細胞百分數中0分表示陽性細胞所占百分比在10%以下，1分表示百分比為10%～25%，2分表示百分比為26%～50%，3分表示百分比在50%以上；而陽性染色強度中0分表示標本無著色，1分表示淡黃色，2分表示黃色，3分表示棕黃色。以兩種標準積分情況相加來判定表達狀況，高表達者大于或等于4分，低表達者小于或等于3分。

1.3 統計學處理 采用SPSS17.0統計學軟件進行數據處理與統計學分析，計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；以α=0.05為檢驗水準，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩指標不同表達水平患者一般臨床資料比較 72例患者，TUBB3高表達者34例，占47.2%；BRCA1高表達者25例，占比34.7%。TUBB3及BRCA1的高表達與低表達組性別、年齡、腫瘤類型及TNM分期等一般臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩指標不同表達水平患者一般臨床資料比較[n(%)]

表2 兩指標不同表達水平患者的療效比較[n(%)]

注：與同組高表達患者比較，aP<0.05。

2.2 兩指標不同表達水平患者的療效比較 不同TUBB3表達水平的患者治療有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)；BRCA1低表達患者的治療有效率高于高表達患者，比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 討 論

鉑類化療是當前治療非小細胞肺癌的首選方式，該類化療藥物能夠有效地作用于病變DNA并對其正常復制產生抑制效果，進而改善惡性腫瘤患者的疾病程度[9-11]。相關臨床研究顯示，BRCA1基因存在一定程度的抑癌作用，主要通過DNA修復來發揮效果[12]。有學者研究表明，BRCA1低表達患者鉑類化療后的療效優于高表達患者，進而提出BRCA1的表達狀況與化療效果密切相關[13]。另外，TUBB3與紫杉類化療效果的相關性研究較多，部分學者認為該基因能夠提高抗微管類藥物的敏感程度，進而表示該指標的表達與鉑類耐藥性存在一定的關聯[14-16]。

本研究針對72例晚期非小細胞肺癌患者實施了鉑類化療方案，并分別開展TUBB3與BRCA1基因的相關檢測。結果顯示，經鉑類化療后TUBB3高表達患者的治療有效率為52.9%，低表達患者為50.0%，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。而鉑類化療后BRCA1高表達患者的治療有效率為28.0%，低表達患者的有效率為68.1%，前者低于后者，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。表明TUBB3表達與鉑類化療效果并不存在明顯的相關性，在該類化療藥物治療下TUBB3的檢測對預后不具有預測價值；而BRCA1的表達與鉑類化療效果相關，低表達患者的療效更好。綜合療效觀察可明確判定以鉑類化療藥物治療晚期非小細胞肺癌，患者TUBB3的不同表達水平并不會明顯影響其臨床療效，但BRCA1與患者鉑類化療療效存在密切的相關性，針對BRCA1低表達患者宜采用該種化療方案，以提高預后效果。

綜上所述，采用鉑類化療方案治療晚期非小細胞肺癌時，其治療效果與TUBB3的表達無明顯關系，但與BRCA1的表達存在相關性，可指導臨床醫師針對BRCA1低表達患者考慮鉑類化療，以提高治療效果。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.05.042

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1672-9455(2015)05-0680-02

2014-11-10

2014-12-15)