心臟X綜合征患者血清Adropin和胱抑素C水平的變化*

劉榮欣，董鳳霞，武 艷，朱淑敏，耿玉蘭

(河北醫科大學第一醫院檢驗科，石家莊 050031)

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·論 著·

心臟X綜合征患者血清Adropin和胱抑素C水平的變化*

劉榮欣，董鳳霞，武 艷，朱淑敏，耿玉蘭△

(河北醫科大學第一醫院檢驗科，石家莊 050031)

目的 探討Adropin、胱抑素C(CysC)水平在心臟X綜合征(CSX)發病機制中的作用。方法 選擇該院2011年10月至2013年4月心臟診療中心CSX患者52例為研究對象，將其分為無糖尿病(CSX)組32例，伴糖尿病(CSX-D)組20例，另選 20例無癥狀但有類似的心血管病風險因子(無糖尿病)的人群作為對照組。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測3組Adropin，全自動生化分析儀檢測血清CysC。結果 CSX組、CSX-D組患者血清Adropin水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，CSX-D組患者血清Adropin水平低于CSX組，但差異無統計學意義(P=0.58)。血清CysC水平在兩組CSX患者外周血中比較，差異無統計學意義(P=0.46)，對照組水平明顯低于CSX組、CSX-D組患者，差異有統計學意義(P=0.026、P=0.003)。結論 Adropin水平降低是CSX患者的危險因子之一。

心臟 X綜合征； Adropin； 胱抑素C

心臟X綜合征(CSX)是指一組臨床有典型勞累性心絞痛癥狀，心電圖或運動平板試驗陽性，而麥角新堿激發試驗前后冠狀動脈造影正常，并排除其他心源性疾病的癥候群。綜合各類文獻分析，在未經冠狀動脈造影檢查而診斷為冠心病的患者中，有15%～45%的患者是CSX。雖然CSX遠期預后較好，但近期復發胸痛的患者卻有相當高的病死率。目前CSX的發病機制并不十分明確。研究人員已經提出了各種不同的發病機制理論，肥胖和微血管功能障礙是最廣泛可接受的機制。本研究評估了CSX患者Adropin、胱抑素C(CysC)和冠狀動脈危險相關因素的關系，以期發現Adropin、CysC水平在CSX病理生理機制中的作用。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年10月至2013年4月本院心臟診療中心CSX患者52例為研究對象，發病和診斷的平均時間為(3.5±0.9)年，將52例CSX患者按有無糖尿病分為2組，無糖尿病(CSX)組32例，伴糖尿病(CSX-D)組20例。CSX組中男17例，女10例，平均年齡(63.1±8.9)歲；吸煙15例，不吸煙17例；有高血壓26例，無高血壓6例；射血分數為(62.3±3.4)%，體質量指數(BMI)為(26.95±9.92)kg/m2。CSX-D組中男6例，女14例；平均年齡(57.4±8.2)歲；吸煙8例，不吸煙12例；有高血壓17例，無高血壓3例；射血分數為(63.1±2.6)%，BMI為(24.91±8.53)kg/m2。選擇20例無癥狀但有類似的心血管病風險因子(無糖尿病)存在的人群為對照組，其中男7例，女13例；平均年齡(59.7±7.2)歲；吸煙10例，不吸煙10例；有高血壓16例，無高血壓4例；射血分數為(65.7±4.1)%，BMI為(24.91±8.20)kg/m2。對照組人群未進行冠狀動脈造影。3組人群的左心室射血功能正常，超聲顯示無任何室壁運動異常。膽固醇(TC)，三酰甘油(TG)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，尿素，肌酐等指標見表1。3組間一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

表1 3組患者一般資料比較結果±s)

1.2.1 CSX診斷與排除標準 診斷標準：典型的運動后胸痛，運動負荷試驗陽性(如心絞痛可復制性、ST段壓低大于或等于0.1 mV等)，冠狀動脈造影正常。排除標準：(1)急性冠狀動脈綜合征或陳舊性心肌梗死患者，心肌病，充血性心力衰竭，瓣膜心臟疾病和感染性疾病患者。(2)存在典型的普氏心絞痛患者。(3)白細胞數量升高和超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平升高的患者。

1.2.2 糖尿病診斷標準 參照2012年9月24日衛生與計劃生育委員會官方網站公布的《糖尿病篩查和診斷標準》：空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L，或隨機血糖大于或等于11.1 mmol/L，或餐后2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L，并伴有多飲、多尿、多食、體質量減輕等典型糖尿病癥狀，排除應激引起的空腹血糖升高以及妊娠性血糖升高患者。

1.3 標本留取與檢測 隔夜空腹12 h采集患者靜脈血于真空采血管中，離心取上清液，-80 ℃貯存，室溫融解，集中檢測。血清Adropin使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)方法檢測，試劑購自美國R&D公司，檢測儀器為奧地利TECAN Sunrise型酶標儀。血清CysC和一般常規生化指標使用Beckman Coulter DXC800全自動生化分析儀檢測，試劑為原廠配套，購自河北博世林生物科技有限公司。每個標本平行檢測2次，求均值進行比較。

2 結 果

2.1 3組研究對象血清Adropin、CysC水平比較結果 CSX組患者血清Adropin、CysC水平分別為(1.63±0.82)ng/mL、(0.93±0.12)mg/L；CSX-D組患者血清Adropin、CysC水平分別為(1.63±0.82)ng/mL、(0.93±0.12)mg/L；對照組血清Adropin、CysC水平分別為(3.71±1.52)ng/mL、(1.10±0.12)mg/L。 CSX組、CSX-D組患者血清Adropin水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，Adropin、CysC水平在CSX組、CSX-D兩組患者間比較，差異無統計學意義(P=0.58，0.46)。對照組CysC水平明顯高于CSX組和CSX-D組患者(P=0.026，P=0.003)。單一參數相關分析顯示血清Adropin和CysC水平存在明顯正相關(r=0.503，P<0.01)。

3 討 論

Adropin是一種蛋白質，由涉及到能量代謝平衡的Enho基因編碼，該基因在肝臟和腦組織中表達[1]。高脂飲食后的瘦型C57BL/6Jx小鼠Enho基因表達急劇增加，饑餓時表達減少。連續3個月的高脂飲食誘導性肥胖小鼠(DIO)或遺傳性肥胖小鼠，其肝臟Enho表達上升。在DIO小鼠中，轉基因超表達或者系統性Adropin治療可以減輕脂肪肝和胰島素抵抗。Adropin調節肝臟脂類生成基因和脂肪組織過氧化物酶增殖激活受體-γ的表達，進而控制血糖和脂類平衡，使機體免受肥胖癥相關的肝脂肪變性和高胰島素血癥的困擾。Kumar等[2]研究亦指出Adropin是一種肽類激素，進食情況下，其水平被飲食中宏量營養素所調節，隨飲食中脂類攝入量增加而增加。Adropin在調節食物攝入中不起作用，但是能對肥胖癥有影響，在預防胰島素抵抗、血脂異常和糖耐量損害方面有作用。由此可見，Adropin在維持能量動態平衡和胰島素抵抗中起著重要作用。

近年來研究表明，Adropin是一種與維持機體能量動態平衡和胰島素抵抗有關的蛋白，而血管功能和胰島素敏感性密切相關。在Lovren等[3]的研究中發現，Adropin可以在人類臍帶靜脈和冠狀動脈的內皮細胞上表達，經Adropin處理的內皮細胞可以表現為更強烈的增殖、遷移和毛細血管樣管形成，可以在腫瘤壞死因子-α誘導下凋亡。在對血管起保護作用的同時，還可以刺激絲氨酸激酶(AKT)Ser473和內皮細胞NO合酶(eNOs)的Ser1177磷酸化。同時，這些發現提示Adropin通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT和血管外信號調節激酶1/2(ERK1/2)信號途徑可以調節NO的生物活性和作用[4]。Adropin明顯上調了VEGFR2轉錄和蛋白表達水平，在VEGFR2抑制的內皮細胞中，Adropin不能誘導eNOs、AKT和ERK1/2信號途徑磷酸化，但支持AKT和ERK1/2支持的VEGFR2作為一種介導eNOS活化的上游目標。Adropin進一步改善了小鼠肢體灌注并增加了流向缺血的后肢毛細血管的密度。研究指出Adropin通過VEGFR-PI3K-AKT和VEGFR-ERK1/2信號途徑，使得內皮細胞NO合酶表達上調，從而實現對血管內皮的保護作用[5]。

CSX的病理生理機制還不清楚，但大部分CSX患者存在內皮功能障礙的情況[6]，作為一種可以反映內皮細胞功能的指標，一些學者對Adropin在血管相關疾病病理生理機制中的作用進行了研究。Celik等[7]研究了86例CSX患者和86例年齡、性別具有可比性的健康人群血清Adropin，發現CSX患者外周血中Adropin水平明顯低于對照組，與本研究結果相近。Celik等[8]研究了妊娠性糖尿病患者的血清Adropin水平，亦指出妊娠性糖尿病患者血清和臍帶血中Adropin水平明顯低于健康對照組，提出低水平的Adropin對妊娠性糖尿病有潛在的病理機制。盡管糖尿病和妊娠性糖尿病患者誘因不同，但高血糖對血管內皮的作用相近，可以造成血液中Adropin水平減低，本研究發現伴糖尿病的CSX患者較單純CSX患者有更低的血清Adropin水平，但差異無統計學意義(P>0.05)，可見在CSX患者的發病機制中，患者血糖水平對血管內皮無明顯作用。Nosaka等[9]的研究結果表明，CysC作為腎臟功能的內生標志物，其在各種心臟疾病中，與保持射血分數的心臟左室舒張功能障礙有關[10]。本研究結果發現，兩組CSX患者CysC水平明顯低于對照組，而CysC和Adropin存在輕度正相關，提示低水平的Adropin可能會對CSX患者左室功能造成一定影響。

綜上所述，CSX患者血清Adropin水平降低，糖尿病對Adropin水平無影響，故Adropin水平降低是CSX的危險因子之一。但鑒于本研究人群數量的不足，其發病機制尚待進一步深入探討。

[1]Kumar KG,Trevaskis JL,Daniel DL,et al.Stephens and andrew a.butler.identification of adropin as a secreted factor linking dietary macronutrient intake with energy homeostasis and lipid metabolism[J].Cell Metab,2008,8(6):468-481.

[2]Kumar KG,Zhang JY,Gao S,et al.Adropin deficiency is associated with increased adiposity and insulin resistance[J].Obesity,2012,20(7):1394-1402.

[3]Lovren F,Pan Y,Quan A,et al.Adropin is a novel regulator of endothelial function[J].Circulation,2010,122(Suppl 11):185-192.

[4]張誠佳，趙良平，徐衛亭，等.血清adropin蛋白水平與冠心病的相關性[J]．中華醫學雜志，2014，94(16)：1255-1257．

[5]Kuloglu T,Aydin S.Immunohistochemical expressions of adropin and nducible nitric oxide synthase in renal tissues of rats with streptozotocin-1 nduced experimental diabetes[J].Biotech Histochem,2014,89(2):104-110.

[6]Jones E,Eteiba W,Merz NB.Cardiac syndrome X and microvascular coronary dysfunction[J].Trends Cardiovasc Med,2012,22 (6):161-168.

[7]Celik A,Balin M,Kobat MA,et al.Deficiency of a new protein associated with cardiac syndrome X;called adropin[J].Cardiovasc Ther,2013,31(3):174-178.

[8]Celik A,Yilmaz E,Celik O,et al.Maternal and fetal adropin levels in gestational diabetes mellitus[J].J Perinat Med,2013,41(4):375-380.

[9]Nosaka K,Nakamura K,Kusano K,et al.Serum cystatin C as a biomarker of cardiac diastolic dysfunction in patients with cardiac disease and preserved ejection fraction[J].Congest Heart Fail,2013,19(4):35-39.

[10]Dupont M,Wu Y,Hazen SL,et al.Cystatin C identifies patients with stable chronic heart failure at increased risk for adverse cardiovascular events[J].Circ Heart Fail,2012,5(5):602-609.

Changes of adropin and cystatin C levels in patients with cardiac syndrome X*

LIURong-xin,DONGFeng-xia,WUYan,ZHUShu-min,GENGYu-lan△

(DepartmentofClinicalLaboratory,theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang,Hebei050031,China)

Objective To explore the roles of Adropin and Cystatin C in the pathogenesis of cardiac syndrome X.Methods A total of 52 patients with cardiac syndrome X from October 2011 to April 2013 were selected in this study,32 patients with cardiac syndrome X (CSX) were in CSX group,and 20 patients with cardiac syndrome X combined with diabetes mellitus were in CSX-D group.Other asymptomatic 20 cases with similar risk factors for cardiovascular disease (without diabetes) were selected in control group.Adropin levels of the three groups were measured by enzyme linked abdorbed assay.Cystatin C was determined by using an automated measurement method.Results Adropin levels in the CSX group and CSX-D group were significant lower than that in the control group(P<0.01),Adropin level in CSX-D group was lower than that in the CSX group,there was statistical significance (P=0.58),while there was no significant difference on the Cystatin C level between the two groups(P=0.46).CysC level in the control group was significant lower than the CSX group and CSX-D group,the differences was significant(P=0.026,P=0.003).Conclusion Lower Adropin level is a risk factor for cardiac syndrome X.

cardiac syndrome X; Adropin; Cystatin C

河北省衛生廳醫學科學研究重點課題計劃資助項目(20130275)。

劉榮欣，女，碩士，副主任檢驗師，主要從事醫學檢驗研究。△

,E-mail：7562055@qq.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.04.004

A

1672-9455(2015)04-0441-03

2014-09-13

2014-11-28)