高通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁治療終末期腎病并發(fā)皮膚瘙癢癥的臨床療效研究*

李崢峻，楊定平

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，武漢 430060)

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·論 著·

高通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁治療終末期腎病并發(fā)皮膚瘙癢癥的臨床療效研究*

李崢峻，楊定平△

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，武漢 430060)

目的 觀察高通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁治療終末期腎病(ESRD)并發(fā)皮膚瘙癢癥的有效性和安全性。方法 選擇ESRD并發(fā)皮膚瘙癢癥的維持性血液透析患者,分為高通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁組(A組)、高通量血液透析聯(lián)合鹽酸賽庚啶組(B組)、常規(guī)通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁組(C組)和常規(guī)通量血液透析聯(lián)合鹽酸賽庚啶組(D組)。所有患者均規(guī)律血液透析2～3次/周，每次透析后晚間服用加巴噴丁200 mg或每天服鹽酸賽庚啶2 mg；檢測(cè)6個(gè)月前后血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、全段甲狀旁腺素(iPTH)、血鈣(Ca2+)、血磷(P)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及根據(jù)視覺模擬評(píng)分(VAS)對(duì)其皮膚瘙癢評(píng)分，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，同時(shí)觀察不良反應(yīng)。結(jié)果 皮膚瘙癢癥狀得到不同程度改善，睡眠明顯改善，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。檢測(cè)6個(gè)月前后BUN、Scr、Ca2+檢測(cè)指標(biāo)差值各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而A、B組P、iPTH較C、D組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組與其他組間的VAS差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 高通量血液透析聯(lián)合短期小劑量加巴噴丁治療ESRD并發(fā)皮膚瘙癢癥較其他治療組效果好，進(jìn)一步證實(shí)了高通量血液透析在清除中大分子物質(zhì)方面的優(yōu)勢(shì)，其長(zhǎng)期應(yīng)用療效有待進(jìn)一步觀察。

高通量血液透析； 加巴噴丁； 終末期腎病； 皮膚瘙癢

皮膚瘙癢是終末期腎臟病(ESRD)患者常見的臨床表現(xiàn)，同時(shí)也是ESRD維持血液透析治療患者常見并發(fā)癥。有研究表明，未接受透析的ESRD患者皮膚瘙癢發(fā)生率為25.0%～59.3%，而維持性血液透析患者發(fā)生率為60.0%～90.0%[1-2]。隨著透析技術(shù)的不斷提高，ESRD并發(fā)皮膚瘙癢癥發(fā)生率呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，但很多病例仍不能得到很好的控制。皮膚瘙癢癥雖不威脅生命,但卻嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，其治療目前主要包括透析治療、抗過敏治療以及局部皮膚用藥治療。單一治療方式都不能很好地控制頑固性皮膚瘙癢癥狀。本研究對(duì)2013年8月至2014年2月本院41例ESRD并發(fā)皮膚瘙癢癥患者行高通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁的療效進(jìn)行觀察，同時(shí)將常規(guī)通量聯(lián)合鹽酸賽庚啶治療作為對(duì)比，以期對(duì)ESRD并發(fā)皮膚瘙癢癥臨床治療方法及療效進(jìn)行評(píng)估。同時(shí)比較高通量血液透析與常規(guī)通量透析對(duì)ESRD皮膚瘙癢患者的療效及兩者在溶質(zhì)清除與瘙癢癥相關(guān)性進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年8月至2014年2月在本院血液透析中心做規(guī)律連續(xù)血液透析治療超過3個(gè)月且合并皮膚瘙癢的ESRD患者共41例。排除明確診斷患有其他導(dǎo)致皮膚瘙癢性疾病患者、藥物過敏或同時(shí)使用其他抗瘙癢藥物治療患者[3]。取得患者同意，將患者分為A、B、C、D 4組。A組 10例、B組 11例、C組 11例、D組 9例，平均年齡、男女比例及病程等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 分組及治療方案 A組采用 FreseniusFx 60高通量透析器，有效面積為1.4 m2，超濾系數(shù)(Kuf)46 mL/(h·mm Hg)，加用加巴噴丁(派汀，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)， 200 mg睡前口服，1 次/日)；B 組透析器同A組，加用鹽酸賽庚啶(常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，2 mg，口服，2次/日)；C 組使用 Fresenius F7 HPS透析器，有效面積1.6 m2，Kuf 16 mL/(h·mm Hg),加用加巴噴丁(派汀，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，200 mg 睡前口服，1次/日)；D透析器同C組,加用鹽酸賽庚啶(常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，2 mg，口服，2次/日)。觀察3個(gè)月，所有患者在治療期間均未給予抗瘙癢的其他內(nèi)科藥物治療。

1.3 皮膚瘙癢評(píng)分 皮膚瘙癢評(píng)分參考視覺模擬評(píng)分(VAS)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[4]，按皮膚瘙癢嚴(yán)重程度、范圍、頻率和睡眠干擾情況分別打分。采用雙盲設(shè)計(jì)，評(píng)分者不了解患者的具體治療措施。患者每日作有關(guān)皮膚瘙癢的問卷記錄。對(duì)皮膚瘙癢程度評(píng)分：皮膚瘙癢，無需搔抓為1分；需搔抓，但無破皮為2分；搔抓不能緩解為3分；有破皮為4分；煩躁不安者為5分。對(duì)分布范圍評(píng)分：?jiǎn)蝹€(gè)部位為1分；多個(gè)部位為2 分；全身瘙癢為3 分。對(duì)發(fā)作頻率評(píng)分：每短時(shí)發(fā)作4次(每次少于10 min)或者每長(zhǎng)時(shí)間發(fā)作1次(多于10 min)為1分，最高5分。上述3項(xiàng)分上、下午分別評(píng)定1次，最高可能得分為：(5+3+5)×2=26分。對(duì)夜間睡眠干擾評(píng)分：因皮膚瘙癢覺醒1次為2分，最高14分。24 h可能最高總得分為：26+14=40分。

1.4 指標(biāo)觀察 4組患者治療前后均檢測(cè)透析血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、全段甲狀旁腺素(iPTH)、血鈣(Ca2+)、血磷(P)，計(jì)算其前后差值；對(duì)其皮膚瘙癢進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算前后評(píng)分差，比較各組間指標(biāo)差。

2 結(jié) 果

4組間BUN、Scr、Ca2+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，檢測(cè)高通量血液透析組(A、B組)P、iPTH 治療前后差值明顯高于常規(guī)通量血液透析組(C、D組)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；加巴噴丁組(A、C組)VAS差值明顯高于鹽酸賽庚啶組(B、D組)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前、后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差值及皮膚瘙癢評(píng)分差值比較±s)

注：與C、D組比較，aP<0.05；與B、D組比較，aP<0.05。

3 討 論

皮膚瘙癢是ESRD患者維持性血透最常見的癥狀之一，其病因可能與皮膚干燥，皮膚的Ca2+、P、鎂沉積增加，繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)、周圍神經(jīng)病變、尿毒素刺激、過敏等多種因素有關(guān)[5]，其發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚，可能是ESRD患者毒素引發(fā)神經(jīng)病變，損傷表皮下神經(jīng)感受器，使其對(duì)外界感知閾值降低，同時(shí)高濃度的尿毒素刺激皮膚感覺神經(jīng)末梢，信號(hào)通過感覺神經(jīng)傳導(dǎo)路徑至大腦感覺中樞，從而引起皮膚瘙癢。皮膚瘙癢癥的治療方法目前主要是采用局部對(duì)癥治療以及全身治療,局部對(duì)癥治療作用時(shí)間短，效果較為局限且不良反應(yīng)較大，往往無法達(dá)到滿意的療效。全身治療是較為理想的治療方法，其中血液透析是從根本上解決皮膚瘙癢的治療方式，也是目前采用較多的治療方式。

根據(jù)透析膜濾過系數(shù)的不同，可分為高通量血液透析和常規(guī)血液透析，高通量血液透析是指透析器膜超濾系數(shù)Kuf≥20 mL/(h·mm Hg)，尿素清除率大于200 mL/L的一種高效血液凈化方法[6]。較常規(guī)通量血液透析而言，其透析器膜是由高分子聚合物制成,膜的孔徑更大,對(duì)水的通透性更高,超濾率更高,具有很高的擴(kuò)散性能和水力學(xué)通透性,因而在透析中能在清除小分子溶質(zhì)的同時(shí)，通過對(duì)流與吸附作用增加了對(duì)中、大分子物質(zhì)的清除。有研究顯示，高能量血液透析對(duì) 2-M、iPTH、中相對(duì)分子質(zhì)量蛋白等中分子物質(zhì)具有較好的清除作用，有效降低了淀粉樣病變、腎性骨病、心血管并發(fā)癥等ESRD并發(fā)癥，同時(shí)有助于保護(hù)患者殘余腎功能、降低ESRD患者的病死率，效果肯定[7]。盡管高通量血液透析具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但是由于其相對(duì)價(jià)格昂貴、對(duì)透析液要求高、不同廠家生產(chǎn)透析器質(zhì)量存在差異、透析效果缺少大量的臨床病例進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)等原因，限制了其廣泛應(yīng)用。

雖然血液透析是較為理想的血液凈化方式，但仍然無法完全清除體內(nèi)毒素，皮膚瘙癢癥單一的治療方式無法取得良好的作用，多采取聯(lián)合治療。皮膚瘙癢癥的常規(guī)聯(lián)合治療目前是在血液透析的同時(shí)加用紫外線照射、阿片受體拮抗劑/激動(dòng)劑、抗組胺藥、5-羥色胺3受體拮抗劑以及免疫調(diào)節(jié)劑等藥物全身治療，或者局部加用皮膚潤(rùn)滑劑、辣椒堿乳膏,他克莫司軟膏和普莫卡因洗液等藥物對(duì)癥治療。加巴噴丁用于皮膚瘙癢癥的治療國(guó)內(nèi)尚不多見。加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥物，它具有γ-氨基丁酸(GABA) 的類似結(jié)構(gòu)，它能增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性，使GABA生成增多，其受體激活引起的促進(jìn)Cl-、K+內(nèi)流及抑制神經(jīng)元的Ca2+內(nèi)流，通過對(duì)電壓依賴性鈣離子通道的影響，使快相和慢相抑制性突觸后電位增加和突觸前膜興奮性氨基酸釋放減少，從而抑制ESRD毒素引起的感覺神經(jīng)通路的傳導(dǎo)，使其不能引起特定的感覺[8]。目前主要用于癲癇和神經(jīng)性疼痛的治療，其用于治療ESRD皮膚瘙癢是建立在周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致瘙癢的基礎(chǔ)上。雖然瘙癢和疼痛是兩種完全不同的軀體感受，但兩者均為皮膚感受器受刺激后，神經(jīng)沖動(dòng)沿神經(jīng)纖維上傳達(dá)大腦皮層，作用于另一神經(jīng)末梢 GABA 受體，引起膜去極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)[9]。同時(shí)研究顯示，加巴噴丁對(duì)大腦新皮質(zhì)和海馬的結(jié)合點(diǎn)有高親和性，口服給藥吸收好，能通過人體血腦屏障，幾乎不與血漿蛋白結(jié)合 (結(jié)合率僅3%)，生物利用度高，不誘導(dǎo)肝酶[10]，能抑制ESRD毒素引起的感覺神經(jīng)通路的傳導(dǎo)，使其不能引起特定的感覺。

本研究采用高通量、常規(guī)通量血液透析,分別聯(lián)合加巴噴丁、鹽酸賽庚啶對(duì)ESRD皮膚瘙癢癥進(jìn)行治療，對(duì)各組皮膚瘙癢評(píng)分，組內(nèi)、組間作t檢驗(yàn)。研究顯示高通量血液透析加用加巴噴丁組效果最佳，其作用較其他組好，但無法確定常規(guī)通量組及高通量聯(lián)合鹽酸賽庚啶組間治療效果的差異。但證實(shí)了高通量血液透析在清除BUN、Scr等小分子物質(zhì)并不比常規(guī)通量透析器好，可能原因與實(shí)驗(yàn)的時(shí)間、病例數(shù)等因素有關(guān)，同時(shí)也進(jìn)一步證實(shí)了高通量透析器在清除iPTH、Leptin等中大分子物質(zhì)方面所具有的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[11]。有研究顯示，高通量血液透析較常規(guī)透析而言能改善Ca2+、P代謝狀況[12]，尤其對(duì)血P的清除較為顯著[13]，在本研究中得到進(jìn)一步證實(shí)。高通量血液透析通過對(duì)血P的清除，從而改善了血P對(duì)甲狀旁腺的刺激作用,間接減少了PTH 的分泌。研究中考慮到加巴噴丁代謝后由腎臟排出，在透析患者其生物半衰期顯著延長(zhǎng)，以及有無力、嗜睡、疲勞等不良反應(yīng)，因此采用小劑量睡前口服(200 mg·d-1)，同時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，研究顯示，該濃度對(duì)患者的病情有較好的治療作用，且不良反應(yīng)較少，同時(shí)改善了患者的睡眠情況，但由于實(shí)驗(yàn)時(shí)間的限制，其長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用效果有待進(jìn)一步觀察。

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Analysis of high flux hemodialysis and gabapentin in treating patients with end stage renal disease and itchy skin disease*

LIZheng-jun，YANGDing-ping△

(DepartmentofNephrology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,Hubei430060,China)

Objective To observe the therapy efficacy and safety of high flux hemodialysis and gabapentin on the patients with end stage renal disease (ESRD) and itchy skin disease.Methods Patients with ESRD and itchy skin disease who accepted maintenance hemodialysis were selected in this study and divided into high flux hemodialysis combined gabapentin group(group A),high flux hemodialysis combined cyproheptadine hydrochloride group(group B),conventional flux hemodialysis combined gabapentin group(group C) and conventional flux hemodialysis combined cyproheptadine hydrochloride group(group D).All the patients with regular hemodialysis 2 or 3 times a week,each time after dialysis taking gabapentin 200 mg at night (only one time) or cyproheptadine hydrochloride 2 mg at every day.Before and after six months,blood urea nitrogen (BUN),serum creatinine (Scr),entire section parathyroid hormone (iPTH),calcium (Ca2+),blood phosphorus (P) were detected and the skin pruritus score were evaluated according to the visual analogue scale (VAS),curative effect and adverse reaction were observed too.Results The skin pruritus symptom of all the patients improved obviously,and sleep,no serious adverse reaction was observed.The differences on the disparities of BUN、Scr、Ca2+before and after six moths weren′t significant (P>0.05),but the differences on the disparities of P,iPTH in group A and B were significant lower than those of group C and D(P<0.05).The disparities of VAS score in group A was significant different with other groups (P<0.05).Conclusion The patients accepted high flux hemodialysis combined short-term small doses of gabapentin had better curative effect than others,which confirmed the advantage of high flux hemodialysis in clearing macromolecules,long-term effect of it remains to be explored.

high flux hemodialysis; gabapentin; end-stage renal disease; itchy skin disease

湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2012FFB04426)。

李崢峻，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腎衰竭及血液凈化儀器研究。△

,E-mail：shenbinneike@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.04.007

A

1672-9455(2015)04-0449-03

2014-07-06

2014-09-22)