T2MD患者脂肪因子ANGPTL4與體脂參數 糖脂代謝及胰島素抵抗的關系

賀艷艷，唐 葵，袁 舸

(湖北省天門市第一人民醫院腎內科 431700)

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·論 著·

T2MD患者脂肪因子ANGPTL4與體脂參數 糖脂代謝及胰島素抵抗的關系

賀艷艷，唐 葵，袁 舸

(湖北省天門市第一人民醫院腎內科 431700)

目的 探討2型糖尿病(T2MD)患者血清中脂肪因子血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)與糖脂代謝、體脂參數及胰島素抵抗水平的關系。方法 2012年1月至2014年1月收集120例新確診為T2MD的患者為T2DM組，120例糖調節正常(NGR)的健康體檢者為NGR組，并根據體質量指數(BMI)是否大于或等于25 kg/m2分為T2MD體質量正常組(NW-T2MD)52例、T2MD超重或肥胖組(OW/OB-T2MD)68例；糖調節正常體質量正常組(NW- NGR)57例、糖調節正常體質量超重/肥胖組(OW/OB-NGR)63例，測定各組血清ANGPTL4水平、糖脂代謝參數及空腹胰島素水平，并計算各組BMI、腰臀比及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。結果 T2MD組血清ANGPTL4水平(25.84±4.28)ng/mL明顯低于NGR組的(32.82±3.72)ng/mL，差異有統計學意義(P<0.05)。OW/OB-T2MD組血清ANGPTL4水平明顯低于NW-T2MD組，而OW/OB-NGR組血清ANGPTL4水平明顯低于NW-NGR組，差異有統計學意義(P<0.05)。血清ANGPTL4與空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(ISN)、HOMA-IR、BMI、腰臀比、三酰甘油(TG)呈負相關(P<0.05)，而與高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(P<0.05)。經Logistic多因素回歸分析顯示，HbA1c、ISN、HOMA-IR、TG是血清ANGPTL4獨立危險因素。結論 T2MD患者血清ANGPTL4水平明顯低于健康人群，其與糖脂代謝、胰島素水平及體脂參數具有密切的關系，提示ANGPTL4可能在糖脂代謝異常疾病及肥胖發病機制中起到重要的作用。

2型糖尿病； 血管生成素樣蛋白4； 體脂參數； 糖脂代謝； 胰島素抵抗

血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)是新發現的可參與糖脂代謝的內源性酶，其主要存在于肝臟及脂肪組織中，在心臟、腎臟及肺部等器官也有少量表達[1]。相關動物實驗表明，ANGPTL4轉基因小鼠體內酶mRNA表達水平較正常小鼠升高50%[2]。另也有研究指出，在ANGPTL4過表達的C57小鼠體內，其血脂水平及血糖水平顯著下降，ANGPTL4能有效改善機體葡萄糖耐受能力[3]。2型糖尿病(T2MD)與肥胖屬于糖脂代謝異常性疾病，本研究將探討ANGPTL4與T2MD及肥胖患者糖脂代謝相關指標的關系，旨在揭示血清ANGPTL4水平在糖脂代謝異常疾病中的作用，從而為T2MD及肥胖的臨床防治提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年1月在本院內分泌門診就診的120例初發T2MD患者為T2DM組，納入標準：(1)均符合世界衛生組織對T2MD的診斷標準；(2)均簽署知情同意書。排除標準：(1)既往T2MD病史或長期口服降糖藥物患者；(2)1型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病并發高滲性昏迷、急性酮酸中毒的患者。(3)肝腎功能不全、冠心病、急性感染期疾病患者；(4)長期口服避孕藥的育齡婦女。另選同期行健康檢查的120例體檢者為對照組(NGR組)，排除標準與T2MD組相同。兩組均行口服葡糖糖耐量試驗(OGTT)，根據體質量指數(BMI)是否大于或等于25 kg/m2分為T2MD體質量正常組(NW-T2MD)和T2MD超重或肥胖組(OW/OB-T2MD)，糖調節正常體質量正常組(NW-NGR)和糖調節正常體質量超重/肥胖組(OW/OB-NGR)。

1.2 方法 (1)體脂參數測定：BMI=體質量(kg)/身高(m2)；腰臀比=腰圍/臀圍。(2)生化指標測定：各組均于清晨空腹抽取靜脈血3 mL，采用酶聯免疫吸附試驗測定兩組血清ANGPTL4水平，試劑盒由美國Sigma公司提供，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。應用7600-010型日立全自動生化分析儀測定三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。葡萄糖氧化酶法測定各組空腹血糖水平。高壓液相法測定各組糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，行OGTT試驗2 h后測定各組餐后2 h血糖水平(2 h PPG)。免疫熒光法測定胰島素水平，以穩定模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。

2 結 果

2.1 T2MD組與NGR組血清ANGPTL4水平、體脂參數及糖脂代謝對比 T2MD組FPG、腰臀比、2 h PPG、空腹INS、空腹INS、TG、HbA1c、HOMA-IR高于NGR組，而血清ANGPTL4、HDL-C則低于NGR組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組性別、年齡、BMI、TC、LDL-C差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各亞組血清ANGPTL4水平、體脂參數及糖脂代謝對比 根據BMI結果分組，NW-T2DM組52例，OW/OB-T2DM組68例，NW-NGR組57例，OW/OB-NGR組63例。無論是在T2DM組還是在NGR組中，OW/OB亞組BMI、腰臀比、空腹INS、HOMA-IR高于NW亞組,差異有統計學意義(P<0.05)，ANGPTL4低于NW亞組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 T2MD組與NGR組血清ANGPTL4水平、體脂參數及糖脂代謝對比

續表1 T2MD組與NGR組血清ANGPTL4水平、體脂參數及糖脂代謝對比

表2 各亞組血清ANGPTL4水平、體脂參數及糖脂代謝對比±s)

續表2 各亞組血清ANGPTL4水平、體脂參數及糖脂代謝對比±s)

注：NGR中NW組與OW/OB組相比，aP<0.05；T2MD組中NW組與OW/OB組相比，bP<0.05；NW組中NGR組與T2MD組相比，cP<0.05；OW/OB組中NGR組與T2MD組相比，dP<0.05。

2.3 ANGPTL4與相關指標的關系 血清ANGPTL4與FPG(r=-0.412，P=0.002)、2 h PPG(r=-0.386，P=0.007)、HbA1c(r=-0.396，P=0.004)、空腹ISN(r=-0.436，P=0.000)、HOMA-IR(r=-0.378，P=0.005)、BMI(r=-0.383，P=0.004)、腰臀比(r=-0.356，P=0.009)、TG(r=-0.325，P=0.014)呈負相關(P<0.05)，而與HDL-C(r= 0.439，P=0.000)呈正相關(P<0.05)。

2.4 影響ANGPTL4水平的危險因素分析 經Logistic多因素回歸分析顯示，HbA1c、空腹INS、HOMA-IR、TG是血清ANGPTL4獨立危險因素。見表3。

3 討 論

目前不少研究表明脂肪因子與糖脂代謝異常及胰島素抵抗具有密切的關系。ANGPTL4是新近發現的脂肪因子，參與糖脂代謝及胰島素抵抗過程[4]。Kroupa等[5]研究指出，ANGPTL4過表達的小鼠中其糖耐量值較對照組小鼠顯著升高，糖耐量曲線上血糖濃度顯著下降，從而提示ANGPTL4可增加機體外周組織對葡萄糖的利用率。Drager等[6]在一種遺傳性C78BLKS糖尿病模型小鼠中發現，該小鼠先天性具有高胰島素血癥、高血糖及葡糖糖不耐受癥，通過增強ANGPTL4表達后，小鼠血糖水平迅速恢復正常，其葡萄糖耐受能力也顯著提高。本研究發現，與T2MD組相比，NGR組血清ANGPTL4水平較高，差異有統計學意義(P<0.05)，從而進一步說明ANGPTL4可降低機體血糖水平，維持血糖正常代謝。

多項研究表明，肥胖是引起機體產生胰島素抵抗的重要因素，而胰島素抵抗是糖脂代謝紊亂、T2MD、高血壓發病的基礎[7-8]。章麗萍和杜曉剛[9]研究指出，肥胖患者24 h胰島素分泌量顯著高于正常體質量者，患者行OGTT試驗后，胰島素分泌出現明顯的亢進，應用葡萄糖鉗夾技術后，患者肝臟中胰島素清除率明顯降低，且與患者腰臀比及BMI呈負相關。本研究結果顯示，OW/OB組血清中ANGPTL4明顯高于NW組，經Pearson單因素分析可知，血清ANGPTL4與FPG、2 h PPG、HbA1c、空腹ISN、HOMA-IR、BMI、腰臀比呈負相關(P<0.05)，從而提示血清ANGPTL4水平與糖脂代謝、體脂分布及肥胖具有密切的關系。Robciuc等[10]研究指出，ANGPTL4可參與機體血糖代謝及能量消耗，中樞神經系統可通過調節ANGPTL4水平從而減輕機體能量攝取及加速能量消耗，從而減輕機體體質量。

有研究指出，血清ANGPTL4能有效抑制脂蛋白脂肪酶的生成，可有效調整TG水平[11]。Kadomatsu等[12]通過敲除小鼠ANGPTL4基因后發現，小鼠血清中TG水平顯著升高，而通過增強ANGPTL4表達水平后，小鼠血清中TG表達水平顯著下降。本研究中ANGPTL4與TG呈負相關(P<0.05)，而與HDL-C呈正相關(P<0.05)，此結果與李柯楨等[13]的報道一致。從而進一步表明ANGPTL4可參與機體中脂肪及糖類代謝。Gray等[14]通過動物實驗表明，ANGPTL4可阻斷血漿中脂蛋白酯酶(LPL)水平，從而導致LPL失去活性，使得血漿中TG水平進一步升高。本研究經Logistic多因素分析可知，HbA1c、空腹INS、HOMA-IR、TG是血清ANGPTL4獨立危險因素，從而進一步表明ANGPTL4與體脂參數、糖脂代謝、胰島素抵抗具有密切的關系，它們之間可相關作用，從而調整機體血糖水平及脂肪代謝。

綜上所述，ANGPTL4水平升高與糖脂代謝、胰島素水平及體脂參數具有密切的關系，其可能在糖脂代謝異常疾病及肥胖發病機制中起到重要的作用，通過測定ANGPTL4水平可有效預測機體糖脂代謝情況。

[1]González-Muniesa P,de Oliveira C,Pérez De Heredia F,et al.Fatty acids and hypoxia stimulate the expression and secretion of the adipokine ANGPTL4 (angiopoietin-like protein 4/ fasting-induced adipose factor) by human adipocytes[J].J Nutrigenet Nutrigenomics,2011,4(3):146-153.

[2]王奕，周勇，肖元元，等．血清脂肪因子ANGPTL4水平與肥胖及2型糖尿病的相關性[J]．中華內分泌代謝雜志，2014，30(2)：106-109．

[3]Mattijssen F,Alex S,Swarts HJ,et al.Angptl4 serves as an endogenous inhibitor of intestinal lipid digestion[J].Mol Metab,2014,3(2):135-144.

[4]王彬，趙文忠．血管生成素樣蛋白4與代謝綜合征的相關性探討[J]．山東醫藥，2012，52(7)：81-83．

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[7]Korecka A,De Wouters T,Cultrone A,et al.ANGPTL4 expression induced by butyrate and rosiglitazone in human intestinal epithelial cells utilizes Independent pathways[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2013,304(11):G1025-G1037.

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The relationships between ANGPTL4 and anthropometric parameters,glucose and lipid metabolism,insulin resistance in T2MD patient

HEYan-yan,TANGKui,YUANGe

(DepartmentofNephrology,theFirstPeople′sHospitalofTianmenCity,Tianmen,Hubei431700,China)

Objective To investigate the relationships between the levels of adipokine angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4) and lipid metabolism,body fat and insulin resistance in patients with type 2 diabetes (T2MD).Methods A total of 120 patients diagnosed as T2MD and 120 person with normal glucose regulation (NGR) were collected from January 2012 to January 2014.Groups were divided as T2MD normal weight (NW-T2MD,n=52) group,T2MD over weight or obese (OW/OB-T2MD,n=68) group,normal glucose regulation in normal weight (NW-NGR,n=57) group,normal glucose regulation in overweight/obese (OW/OB-NGR,n=63) group according to body mass index The levels of ANGPTL4,fasting insulin and glucose,lipid metabolism parameters were detected.The BMI,waist hip ratio and insulin resistance index (HOMA-IR) were calculated.Results The ANGPTL4 level of T2MD group and NGR group were (25.84±4.28) ng/mL and (32.82±3.72) ng/mL,the difference was statistically significant (P<0.05).The levels of ANGPTL4 in OW/OB-T2MD group were lower than the NW-T2MD group,while the level of ANGPTL4 of OW/OB- NGR were lower than that in the NW-NGR group(P<0.05).The fasting glucose (FPG),2 h postprandial blood glucose (2 h PPG),glycated hemoglobin (HbA1c),fasting insulin (ISN),HOMA-IR,BMI,waist-hip ratio,triglyceride (TG) were negatively correlated with ANGPTL4 (P<0.05),and the high-density protein (HDL-C) were positively correlated with ANGPTL4(P<0.05).The HbA1c,ISN,HOMA-IR,TG were the risk factor of ANGPTL4.Conclusion Serum ANGPTL4 level in T2MD patients were significant lower than that of the normal population,which has a close relationship with glucose and lipid metabolism,insulin levels and body fat parameters,which prompts ANGPTL4 might play an important role in glucose and lipid metabolism disorders and obesity pathogenesis.

type 2 diabetes; angiopoietin-like protein 4; anthropometric parameters; lipid metabolism; insulin resistance

賀艷艷，女，本科，主管護師，主要從事內分泌護理工作。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.04.022

A

1672-9455(2015)04-0489-03

2014-06-18

2014-09-20)