鞣花酸代謝產物——尿石素的研究進展

尹培培，閆林林，曹若愚，陳曉媛，馬 超,*，劉玉軍,*

（1.北京林業大學生物科學與技術學院，北京 100083；2.山東省食品藥品檢驗研究院，山東 濟南 250101）

?

鞣花酸代謝產物——尿石素的研究進展

尹培培1，閆林林1，曹若愚1，陳曉媛2，馬 超1,*，劉玉軍1,*

（1.北京林業大學生物科學與技術學院，北京 100083；2.山東省食品藥品檢驗研究院，山東 濟南 250101）

摘 要：鞣花單寧和鞣花酸是廣泛分布于多種蔬菜、水果和堅果中的多酚類抗氧化劑，其在胃腸道的吸收較差，生物利用率較低，但部分會被哺乳動物腸道微生物轉化為更易吸收的尿石素類代謝產物。因此，人們推測這些代謝產物可能為鞣花單寧及鞣花酸發揮生物學活性的最終物質基礎。本文對近年來國內外有關尿石素化學性質和抗氧化、抗炎、抗癌以及調節腸道菌群等生物活性的研究進行綜述，以期為富含鞣花單寧及鞣花酸類食品的科學利用提供借鑒。

關鍵詞：尿石素；鞣花酸；抗氧化；抗炎；抗癌

鞣花酸是廣泛分布于石榴、草莓、黑莓及胡桃等眾多水果或堅果中的天然多酚類抗氧化劑，其在自然界中主要以縮合形式——鞣花單寧存在。人體及動物實驗表明，鞣花單寧和鞣花酸均具有抗氧化、抗炎、抗癌及調節腸道菌群等多種生物活性，對癌癥、糖尿病、心腦血管疾病和神經性病變等慢性疾病具有潛在的預防或治療功效[1]。然而，鞣花單寧和鞣花酸的生物利用度極低，最終分布于組織及血液中的鞣花酸濃度往往低于其發揮生物學功效的有效濃度，部分未被吸收的鞣花酸則在哺乳動物胃腸道菌群的作用下代謝成更易吸收的尿石素（urolithin）類物質[2-6]。因此，有報道認為尿石素類物質可能是鞣花單寧和鞣花酸在體內發揮生物活性的物質基礎[3,5,7]。近年來，有關尿石素生物活性、體內代謝過程與組織分布等相關的研究引起了人們的廣泛關注。

1　尿石素的來源與結構特征

尿石素A（UroA）和尿石素B（UroB）最早是從羊腎結石中分離得到的鞣花酸代謝產物[8]。天然尿石素在自然界中并不常見，但作為鞣花單寧或鞣花酸的代謝產物卻廣泛分布于人、大鼠、小鼠、牛、豬等哺乳動物的尿液、糞便和膽汁中[9-11]。Espín等[12]研究發現，尿石素可在伊比利亞豬的膀胱和膽囊中富集至較高濃度，而在肌肉、脂肪、腎臟、肝臟、心臟等其他組織中則無明顯富集現象。小鼠[13]及人體實驗[14-15]研究發現，尿石素及其衍生物在前列腺組織中有富集現象，在人結腸組織中也有分布[16]。

尿石素是由鞣花酸失去一個內酯環，并逐步脫羥基而生成的[17]。鞣花酸失掉內酯環后首先得到尿石素M-5（UroM-5），UroM-5不同位置脫羥基后生成尿石素D （UroD）、尿石素M-6（UroM-6）等幾種四羥基尿石素異構體，四羥基尿石素失掉一個羥基后得到尿石素C （UroC）、尿石素M-7（UroM-7）等三羥基尿石素，三羥基尿石素再失掉一個羥基得到UroA和尿石素A異構體（isoUroA）等二羥基尿石素，最后得到單羥基的尿石素B （UroB），且isoUroA較UroA更易脫羥基生成UroB[9]。García-Villalba等[18]采用腸道微生物體外代謝實驗發現了鞣花酸的代謝物UroM-5、UroM-6、UroM-7、UroC和尿石素E（UroE），首次證實尿石素是在腸道菌群的作用下生成的。

尿石素的特征性紫外圖譜可用來鑒別具有不同羥基取代的尿石素及其甲酯、葡糖醛酸酯或硫酸酯等衍生物[18]。尿石素在甲醇中的紫外圖譜顯示其在240～400 nm處有兩個主要的吸收峰，分別是峰1：300～380 nm和峰2：240～280 nm，許多情況下，也能檢測到280～300 nm處的峰。峰1和峰2與尿石素的特征環并沒有關系[19]，但借助于紫外圖譜可區分出C-9位置是否有羥基取代，如UroA的異構體在9號位置上有羥基，其峰1藍移，峰2的吸收有增加，最大吸收波長在256 nm處，而256 nm也是C-9位有羥基取代的尿石素類物質主要吸收峰[9]。尿石素A、B、C的化學結構見圖1。

圖1　尿石素A、B和C的化學結構Fig.1 Chemical structures of UroA, UroB and UroC

2　尿石素的生物活性

近年來，有關尿石素生物活性的研究較多，其中以抗氧化、抗炎、抗癌、調節腸道菌群、類雌激素/抗雌激素作用以及蛋白糖基化抑制作用等生理活性的研究較為集中（表1）。

表1　尿石素對人類細胞系的生物活性Table 1 Biological activities of urolithins in human cell lines

2.1抗氧化活性

鑒于尿石素的前體物質鞣花單寧及鞣花酸具有顯著的抗氧化活性，有關尿石素抗氧化活性的研究報道較多。氧自由基吸收能力（oxygen radical absorbance capacity，ORAC）實驗表明，尿石素類代謝產物均具有一定的抗氧化活性，其中UroA的抗氧化活性最強[28]，僅次于原花色素寡聚物、兒茶素、表兒茶素和3,4-二羥基苯乙酸等[29]。然而，與鞣花單寧及鞣花酸相比，尿石素的抗氧化活性顯著降低，如安石榴苷的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基清除活性是UroA的42 倍，2,2’-聯氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二銨鹽（2,2’-azinobis-（3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonate），ABTS）自由基清除活性是其3 500 倍[3]。在其他幾個抗氧化實驗中，尿石素也表現出一定的抗氧化活性，其IC50值均在100 μmol/L以上[28]。但由于其細胞跨膜轉運效率較高，部分尿石素在體內抗氧化實驗中表現出較高的活性，如Bialonska等[20]發現，在細胞抗氧化實驗中，UroC和UroA 的IC50值分別為0.16 μmol/L和13.6 μmol/L，而在同一實驗中鞣花酸和VC 的IC50值分別為1.1 μmol/L和1.9 μmol/L。Haddad等[30]發現，人食用胡桃后，尿液中UroA的水平明顯升高，餐后生育酚、兒茶酚水平顯著升高，氧化應激反應顯著降低。通過氧化應激誘導神經細胞發現，UroB （0.5～20 μmol/L）和UroA（10 μmol/L）可增加細胞的存活率，表現出顯著的細胞保護作用[21]。UroA、UroB、8-甲氧基尿石素（8-OMe-Uro）及鞣花酸可顯著降低H2O2誘導的人膀胱癌T24細胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）及丙二醛（malondialdehyde，MDA）的水平，并能提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性[31]。近來研究發現尿石素不僅有抗氧化作用，也有助氧化作用。Kallio等[32]發現，尿石素在ORAC實驗中抗氧化能力比較強，而在細胞及Copper-initiated Prooxidant Activity（CIPA）實驗中具有促氧化作用。

2.2抗炎活性

結腸成纖維細胞在腸道免疫反應中發揮著重要作用，尿石素能顯著抑制白細胞介素-1b（interleukin-1b，IL-1b）或腫瘤壞死因子-a（tumor necrosis factors-a，TNF-a）誘導的結腸成纖維細胞的炎癥反應，降低炎性因子前列腺素E2（prostag landin E2，PGE2）的表達水平，其中UroA活性最強，UroB次之，鞣花酸活性最弱。UroA還能顯著抑制IL-1b或TNF-a誘導的結腸成纖維細胞核轉錄因子（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）的活化，下調環氧合酶-2（cyclo-oxygenase-2，COX-2）和膜結合型前列腺素E2合酶-1（microsomal PGE synthase-1，mPGES-1）等PGE2合成關鍵酶的表達量，進而減少PGE2的水平[23]。UroB與UroC可顯著抑制組蛋白乙酰轉移酶（histone acetylase，HAT）活性，而組蛋白的乙酰化或去乙酰化與炎癥相關轉錄因子NF-κB 和AP-1的激活與失活相關，因此UroB與UroC在炎癥中也發揮重要作用[33]。尿石素的葡糖醛酸衍生物也具有一定的抗炎活性，如UroA與UroB的葡萄糖醛酸酯能顯著抑制TNF-a，誘導人主動脈內皮細胞的遷移及單核細胞的黏附，顯著降低CC趨化因子配體2（chemokine（C-C motif）ligand 2，CCL2）和纖溶酶原激活物抑制物-1 （plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）的表達，其活性與UroA、UroB的活性相當[24]，提示UroA與UroB的葡糖醛酸酯衍生物可能是石榴汁抑制心血管系統炎癥反應的重要活性物質[34]。

2.3抗癌活性

體外研究表明，尿石素能有效抑制前列腺癌、結腸癌及膀胱癌細胞的增殖。尿石素在體內的分布具有顯著的組織特異性，如食用石榴汁或胡桃后，代謝產物尿石素可富集于人的前列腺組織中，因此有望用于前列腺相關疾病的治療[20]。Vicinanza等[35]發現，石榴汁代謝物鞣花酸及UroA能抑制雄激素依賴的前列腺癌細胞的增殖，且具有協同抑制作用。Stolarczyk等[36]發現，UroC能顯著抑制前列腺細胞系LNCaP的增殖（IC50=35.2 μmol/L），降低前列腺特異性抗原（prostatespecific antigen，PSA）的表達量，顯著抑制精氨酸酶的活性，因此UroC可能為柳葉菜屬（Epilobium）植物預防或治療前列腺癌的重要活性物質。人細胞色素P450氧化酶CYP1B1是前列腺癌化療的重要靶點，CYP1B1抑制劑在腫瘤的發生、發展及耐藥性形成過程中均發揮著重要作用。Kasimsetty 等[25]通過體外重組CYP1B1介導的7-乙氧基異吩惡唑脫乙基酶（ethoxyresorufin-O-deethylase，EROD）活性分析發現，尿石素可以通過抑制CYP1B1的活性并降低CYP1B1蛋白的表達量對其進行雙重調節。其中，UroA與UroB 是CYP1B1的特異性抑制劑，其選擇性是CYP1A1的2～3倍，其前體物質Punicalins與Punicalagins則是CYP1A1的特異性抑制劑，其選擇性是CYP1B1的5～10倍。鞣花酸及其代謝產物尿石素對人結腸癌Caco-2細胞的增殖也具有顯著的抑制作用，其機制主要與細胞S和G2/M周期阻滯，成纖維和表皮生長因子受體（fibroblast growth factor 2/epidermal growth factor receptor，FGFR2/EGFR），癌基因K-Ras、c-Myc，腫瘤抑制因子DUSP6、Fos以及細胞周期相關基因CCNB1、CCNB1IP1等的表達調控相關[26]。Kasimsetty等[27]發現，UroA、UroB、UroC和UroD在濃度為25～50 μmol/L時即可誘導人結腸癌HT-29細胞發生凋亡，在50～75 μmol/L時能抑制50%的人細胞色素P450氧化酶CYP1的活性，而500 μmol/L時能誘導細胞周期阻滯。Qiu Zhenpeng等[31]發現，UroA、UroB、8-OMe-Uro及鞣花酸在體外可顯著抑制膀胱癌T24細胞系的增殖，其IC50分別為43.9、35.2、46.3、33.7 μmol/L，其抑制作用與p38-MAPK通路和/或c-Jun介導的Caspase-3激活以及T24細胞內氧化應激狀態的降低相關。

尿石素類代謝產物可以抑制蛋白激酶CK2及拓撲異構酶Ⅱ等與腫瘤相關酶的活性，并可影響腫瘤細胞的耐藥性。Cozza等[37]發現，鞣花酸和UroA在體外可顯著抑制蛋白激酶CK2酶的活性，其中UroA活性較強，其IC50為0.39 μmol/L。鞣花酸及尿石素類物質還是人拓撲異構酶Ⅱα與β型同工酶的競爭性抑制劑，在低于1 μmol/L的濃度水平即可與ATP競爭拓撲異構酶中ATP結合位點，并表現出顯著的量效關系[38]。乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP/ABCG2）是介導腫瘤細胞耐藥的一種重要蛋白，嚴重影響癌癥的化療效果。Gonzalez-Sarrias等[39]發現，UroA及其硫酸酯衍生物可作為BCRP/ABCG2的底物，可以劑量依賴性地抑制抗腫瘤藥物米托蒽醌的轉運。這說明鞣花單寧及鞣花酸的腸道代謝物能夠調節ABCG2/BCRP介導的細胞轉運過程和癌癥耐藥機制。

2.4調節腸道菌群

腸道菌群通過群體感應（quorum sensing，QS）產生、釋放一些特定的信號分子進行信息交流，進而調節微生物的群體行為和基因表達。哺乳動物腸道病原體小腸結腸炎耶爾森菌（Yersinia enterocolitica）能產生N-己酰高絲氨酸內酯（C6-HSL）與N-（3-氧橋）-己酰高絲氨酸內酯（3-oxo-C6-HSL）兩種重要的N-酰基高絲氨酸內酯（N-acyl-homoserine lactones，AHLs）類信號分子，這些AHLs信號分子在QS介導的腸道感染過程中發揮著重要作用。研究發現[40]，UroA與UroB能顯著降低Y. enterocolitica中C6-HSL與3-oxo-C6-HSL信號分子的表達量，抑制QS相關的生物膜形成與運動過程，但這種抑制作用與AHLs合成相關基因yenI和yenR，以及運動相關基因flhDC、fliA和fleB的表達下調無關。由此可見，尿石素類化合物可以通過腸道菌群的群體感應抑制致病菌的生長，從而維持腸道菌群的平衡。

2.5雌激素受體調節劑

植物源類雌激素/抗雌激素物質具有調節膽固醇水平、維持絕經后骨密度等多種功效。研究發現，UroA與UroB的特殊分子結構使其容易與α-和β-雌激素受體結合[22]，但由于其取代基不同，其類雌激素作用也存在差異[41]，其中UroA對雌激素α-和β-受體的親和性比UroB大，并且UroA更容易結合雌激素α-受體。UroA與UroB可劑量依賴性促進對雌激素敏感的人乳腺癌細胞系MCF-7的增殖，呈現出弱雌激素樣作用，且濃度高達40 μmol/L時，也不會抑制MCF-7細胞的增殖或表現出細胞毒性作用。尿石素還具有一定的抗雌激素作用，可劑量依賴性抑制雌二醇誘導的MCF-7細胞的增殖作用[22]。

2.6抑制蛋白糖基化

蛋白質糖基化終產物是高血糖癥的次生效應，其與心腦血管疾病、糖尿病及老年癡呆等疾病密切相關[42]。研究發現，UroA和UroB（1 μmol/L）可顯著抑制蛋白質的糖基化，其中UroA呈顯著的量效關系，而UroB則不存在明顯的量效關系。尿石素的這種蛋白質糖基化抑制作用與其抗氧化活性及乙二醛結合能力無關[21]。

3　結 語

目前，國際上對鞣花酸及富含鞣花單寧與鞣花酸的食物在不同動物體內代謝生成尿石素的種類及含量的變化規律已有較多報道，隨著高效液相色譜-串聯質譜聯用（high performance liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry，HPLC-MS/MS）等高通量、高靈敏度檢測方法的應用，更多的尿石素及其衍生物陸續被發現，有關尿石素生物學活性的研究也逐漸成為新的研究熱點，這對系統評價腸道菌群的代謝過程對鞣花單寧及鞣花酸生物活性的影響提供了更多的理論支撐。但是，目前關于尿石素的生物活性研究多為基于酶活性或細胞模型的體外活性評價，整體動物實驗和人體實驗數據十分有限，僅有極少數文獻報道了尿石素的體內抗氧化[43-44]及其潛在化療作用[43]。因此，有必要對尿石素開展更多整體動物實驗或人體實驗，并結合營養代謝組學等方法全面分析腸道菌群代謝過程及尿石素種類和含量的變化對鞣花單寧及鞣花酸生物活性的影響。鑒于我國關于尿石素的研究剛剛起步，更需要進一步開展尿石素構效關系、體內代謝與分布規律、安全性評價及我國人群腸道菌群結構對其代謝規律等方面的研究，這對于富含鞣花酸類食品的科學合理利用具有重要意義。

參考文獻：

[1]SEERAM N P, SCHULMAN R N, HEBER D. Pomegranates: ancient roots to modern medicine[M]. Boca Raton: CRC Press, 2006: 244.

[2]CERDá B, LLORACH R, CERóN J J, et al. Evaluation of the bioavailability and metabolism in the rat of punicalagin, and antioxidant polyphenol of pomegranate juice[J]. European Journal of Nutrition, 2003, 42(1): 18-28.

[3]CERDá B, ESPíN J C, PARRA S, et al. The potent in vitro antioxidant ellagitannins from pomegranate juice are metabolized into bioavailable but poor antioxidant hydroxy-6H-dibenzopyran-6-one derivatives by the colonic microflora in healthy humans[J]. European Journal of Nutrition, 2004, 43(4): 205-220.

[4]CERDá B, TOMáS-BARBERáN F A, ESPíN J C. Metabolism of antioxidant and chemopreventive ellagitannins from strawberries, raspberries, walnuts and oak-aged wine in humans: identification of biomarkers and individual variability[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2005, 53(2): 227-235.

[5]SEERAM N P, HENNING S M, ZHANG Y J, et al. Pomegranate juice ellagitannin metabolites are present in human plasma and some persist in urine for up to 48 hours[J]. Journal of Nutrition, 2006, 136(10): 2481-2485.

[6]MERTENS-TALCOTT S U, JILMA-STOHLAWETZ P, RIOS J, et al. Absorption, metabolism, and antioxidant effects of pomegranate (Punica granatum L.) polyphenols after ingestion of a standardized extract in healthy human volunteers[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2006, 54(23): 8956-8961.

[7]LARROSA M, GARCíA-CONESA M T, ESPíN J C, et al. Ellagitannins, ellagic acid and vascular health[J]. Molecular Aspects of Medicine, 2010, 31(6): 513-539.

[8]LEDERER E. Chemistry and biochemistry of some mammalian secretions and excretions[J]. Journal of the Chemical Society, 1949, 2115-2125.

[9]ESPíN J C, LARROSA M, GARCíA-CONESA M T, et al. Biological significance of urolithins, the gut microbial ellagic acid derived metabolites: the evidence so far[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2013, doi: 10.1155/2013/270418.

[10]TULIPANI S, URPI-SARDA M, GARCIA-VILLALBA R, et al. Urolithins are the main urinary microbial-derived phenolic metabolites discriminating a moderate consumption of nuts in free-living subjects with diagnosed metabolic syndrome[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2012, 60(36): 8930-8940.

[11]GONZALEZ-BARRIO R, TRUCHADO P, GARCIA-VILLALBA R, et al. Metabolism of oak leaf ellagitannins and urolithin production in beef cattle[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2012, 60(12): 3068-3077.

[12]ESPíN J C, GONZáLEZ-BARRIO R, CERDá B, et al. Iberian pig as a model to clarify obscure points in the bioavailability and metabolism of ellagitannins in humans[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2007, 55(25): 10476-10485.

[13]SEERAM N P, ARONSON W J, ZHANG Y J, et al. Pomegranate ellagitannin-derived metabolites inhibit prostate cancer growth and localize to the mouse prostate gland[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2007, 55(19): 7732-7737.

[14]GONZáLEZ-SARRíAS A, GIMéNEZ-BASTIDA J A, GARCíACONESA M T, et al. Occurrence of urolithins, gut microbiota ellagic acid metabolites, and proliferation markers expression response in human prostate gland upon consumption of walnuts and pomegranate juice[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2010, 54(3): 311-322.

[15]FREEDLAND S J, CARDUCCI M, KROEGER N, et al. A doubleblind, randomized, neoadjuvant study of the tissue effects of POMx pills in men with prostate cancer before radical prostatectomy[J]. Cancer Prevention Research, 2013, 6(10): 1120-1127.

[16]NUNEZ-SANCHEZ M A, GARCIA-VILLALBA R, MONEDEROSAIZ T, et al. Targeted metabolic profiling of pomegranate polyphenols and urolithins in plasma, urine and colon tissues from colorectal cancer patients[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2014, 58(6): 1199-1211.

[17]CERDá B, PERIAGO P, ESPíN J C, et al. Identification of urolithin A as a metabolite produced by human colon microflora from ellagic acid and related compounds[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2005, 53(14): 5571-5576.

[18]GARCíA-VILLALBA R, BELTRáN D, ESPíN J C, et al. Time course production of urolithins from ellagic acid by human gut microbiota[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2013, 61(37): 8797-8806.

[19]GONZáLEZ-BARRIO R, TRUCHADO P, ITO H, et al. UV and MS identification of urolithins and nasutins, the bioavailable metabolites of ellagitannins and ellagic acid in different mammals[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2011, 59(4): 1152-1162.

[20]BIALONSKA D, KASIMSETTY S G, KHAN S I, et al. Urolithins, intestinal microbial metabolites of pomegranate ellagitannins, exhibit potent antioxidant activity in a cell-based assay[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2009, 57(21): 10181-10186.

[21]VERZELLONI E, PELLACANI C, TAGLIAZUCCHI D, et al. Antiglycative and neuroprotective activity of colon-derived polyphenol catabolites[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2011, 55(Suppl 1): 35-43.

[22]LARROSA M, GONZáLEZ-SARRíAS A, GARCíA-CONESA M T, et al. Urolithins, ellagic acid-derived metabolites produced by human colonic microflora, exhibit estrogenic and antiestrogenic activities[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2006, 54(5): 1611-1620.

[23]GONZáLEZ-SARRíAS A, LARROSA M, TOMáS-BARBERáN F A, et al. NF-κB-dependent anti-inflammatory activity of urolithins, gut microbiota ellagic acid-derived metabolites, in human colonic fibroblasts[J]. The British Journal of Nutrition, 2010, 104(4): 503-512.

[24]GIMéNEZ-BASTIDA J A, GONZáLEZ-SARRíAS A, LARROSA M, et al. Ellagitannin metabolites, urolithin A glucuronide and its aglycone urolithin A, ameliorate TNF-α-induced inflammation and associated molecular markers in human aortic endothelial cells[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2012, 56(5): 784-796.

[25]KASIMSETTY S G, BIALONSKA D, REDDY M K, et al. Effects of pomegranate chemical constituents/intestinal microbial metabolites on CYP1B1 in 22Rv1 prostate cancer cells[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2009, 57(22): 10636-10644.

[26]GONZáLEZ-SARRíAS A, ESPíN J C, TOMáS-BARBERáN F A, et al. Gene expression, cell cycle arrest and MAPK signalling regulation in Caco-2 cells exposed to ellagic acid and its metabolites, urolithins[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2009, 53(6): 686-698.

[27]KASIMSETTY S G, BIALONSKA D, REDDY M K, et al. Colon cancer chemopreventive activities of pomegranate ellagitannins and urolithins[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2010, 58(4): 2180-2187.

[28]LARROSA M, GONZáLEZ-SARRíAS A, Yá?EZ-GASCóN M J, et al. Anti-inflammatory properties of a pomegranate extract and its metabolite urolithin-A in a colitis rat model and the effect of colon inflammation on the phenolic metabolism[J]. Journal of Nutritional Biochemistry, 2010, 21(8): 717-725.

[29]ISHIMOTO H, TAI A, YOSHIMURA M, et al. Antioxidative properties of functional polyphenols and their metabolites assessed by an ORAC assay[J]. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2012, 76(2): 395-399.

[30]HADDAD E H, GABAN-CHONG N, ODA K, et al. Effect of a walnut meal on postprandial oxidative stress and antioxidants in healthy individuals[J]. Nutrition Journal, 2014, doi: 10.1186/1475-2891-13-4.

[31]QIU Zhenpeng, ZHOU Benhong, JIN Long, et al. in vitro antioxidant and antiproliferative effects of ellagic acid and its colonic metabolite, urolithins, on human bladder cancer T24 cells[J]. Food and Chemical Toxicology, 2013, 59: 428-437.

[32]KALLIO T, KALLIO J, JAAKKOLA M, et al. Urolithins display both antioxidant and pro-oxidant activities depending on assay system and conditions[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2013, 61(45): 10720-10729.

[33]KISS A K, GRANICA S, STOLARCZYK M, et al. Epigenetic modulation of mechanisms involved in inflammation: influence of selected polyphenolic substances on histone acetylation state[J]. Food Chemistry, 2012, 131(3): 1015-1020.

[34]AVIRAM M, DORNFELD L, ROSENBLAT M, et al. Pomegranate juice consumption reduces oxidative stress, atherogenic modifications to LDL, and platelet aggregation: studies in humans and atherosclerotic apolipoprotein E-deficient mice[J]. The American Journal of Clinical Nutrition, 2000, 71(5): 1062-1076.

[35]VICINANZA R, ZHANG Y J, HENNING S M, et al. Pomegranate juice metabolites, ellagic acid and urolithin a, synergistically inhibit androgen-independent prostate cancer cell growth via distinct effects on cell cycle control and apoptosis[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2013, doi: 10.1155/2013/247504.

[36]STOLARCZYK M, PIWOWARSKI J P, GRANICA S, et al. Extracts from Epilobium sp. Herbs, their components and gut microbiota metabolites of Epilobium ellagitannins, urolithins, inhibit hormonedependent prostate cancer cells-(LNCaP) proliferation and PSA secretion[J]. Phytotherapy Research, 2013, 27(12): 1842-1848.

[37]COZZA G, GIANONCELLI A, BONVINI P, et al. Urolithin as a converging scaffold linking ellagic acid and coumarin analogues: design of potent protein kinase CK2 inhibitors[J]. ChemMedChem, 2011, 6(12): 2273-2286.

[38]FURLANETTO V, ZAGOTTO G, PASQUALE R, et al. Ellagic acid and polyhydroxylated urolithins are potent catalytic inhibitors of human topoisomeraseⅡ: an in vitro study[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2012, 60(36): 9162-9170.

[39]GONZALEZ-SARRIAS A, MIGUEL V, MERINO G, et al. The gut microbiota ellagic acid-derived metabolite urolithin A and its sulfate conjugate are substrates for the drug efflux transporter breast cancer resistance protein (ABCG2/BCRP)[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2013, 61(18): 4352-4359.

[40]GIMéNEZ-BASTIDA J A, TRUCHADO P, LARROSA M, et al. Urolithins, ellagitannin metabolites produced by colon microbiota, inhibit quorum sensing in Yersinia enterocolitica: phenotypic response and associated molecular changes[J]. Food Chemistry, 2012, 132(3): 1465-1474.

[41]DELLAFIORA L, MENA P, COZZINI P, et al. Modelling the possible bioactivity of ellagitannin-derived metabolites. In silico tools to evaluate their potential xenoestrogenic behavior[J]. Food & Function, 2013, 4(10): 1442-1451.

[42]DENNIS K E, HILL S, ROSE K L, et al. Augmented cardiac formation of oxidatively-induced carbonylated proteins accompanies the increased functional severity of post-myocardial infarction heart failure in the setting of type 1 diabetes mellitus[J]. Cardivascular Pathology, 2013, 22(6): 473-480.

[43]AZORíN-ORTU?O M, URBáN C, CERóN J J, et al. Safety evaluation of an oak-flavored milk powder containing ellagitannins upon oral administration in the rat[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2009, 56(8): 2857-2865.

[44]ISHIMOTO H, SHIBATA M, MYOJIN Y, et al. in vivo antiinflammatory and antioxidant properties of ellagitannin metabolite urolithin A[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(19): 5901-5904.

A Review of Urolithins, Gut Microflora Metabolites of Dietary Ellagic Acid

YIN Peipei1, YAN Linlin1, CAO Ruoyu1, CHEN Xiaoyuan2, MA Chao1,*, LIU Yujun1,*
(1. College of Biological Sciences and Technology, Beijing Forestry University, Beijing 100083, China; 2. Shandong Institute for Food and Drug Control, Jina n 250101, China)

Abstract:Ellagitannins and ellagic acid are natural polyphenols widely distributed in pomegranate, strawberry, raspberry, blackberry, grape and walnut. However, the absorption of ellagitannins and ellagic acid is extremely poor and the unabsorbed ellagitannins and ellagic acid can be further metabolized to urolithins by the gut microbiota in the colon. It is therefore conceivable that the health effects of ellagitannins-containing products can be associated with the gut-produced urolithins, and thus, the evaluation of biological effects of these metabolites is essential. The present review covers the recent studies concerning the chemical properties and biological activities of urolithins.

Key words:urolithins; ellagic acid; antioxidant; anti-inflammatory; anticancer

doi:10.7506/spkx1002-6630-201507047

中圖分類號：TS201.4

文獻標志碼：A

文章編號：1002-6630（2015）07-0256-05

*通信作者：馬超（1979—），男，副教授，博士，研究方向為天然產物化學。E-mail：machao@bjfu.edu.cn劉玉軍（1962—），男，教授，博士，研究方向為藥用植物學。E-mail：yjliubio@126.com

作者簡介：尹培培（1989—），女，碩士，研究方向為藥用植物及其次生代謝產物。E-mail：happy62889@126.com

基金項目：北京市高等學校“青年英才計劃”項目（YETP0757）

收稿日期：2014-05-22