CPT-11聯合5-FU/CF輔助治療高危Ⅱ期結直腸癌根治術后患者32例療效觀察

許少鴻，朱光建，陳智翔，劉吉章

（韶關市第一人民醫院普通外科二科，廣東 韶關 512000）

·臨床經驗·

CPT-11聯合5-FU/CF輔助治療高危Ⅱ期結直腸癌根治術后患者32例療效觀察

許少鴻，朱光建，陳智翔，劉吉章

（韶關市第一人民醫院普通外科二科，廣東 韶關 512000）

目的 觀察伊立替康(CPT-11)聯合氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸鈣(C F)在高危Ⅱ期結直腸癌術后患者輔助化療中的療效及毒性反應。方法對32例高危Ⅱ期結直腸癌根治術后患者采用CPT-11聯合5-FU及CF方案化療，4周為1個周期，治療6個周期，分析其近期療效及不良反應。結果32例患者中，第1年無復發轉移者，第3年復發轉移者1例，1和3年的無病生存率分別為100%(32/32)和96.88%(31/32)。發生Ⅲ/Ⅳ度不良反應分別是遲發性腹瀉(9.38%，3/32)、中性粒細胞減少(6.25%，2/32)和惡心嘔吐(6.25%，2/32)。結論高危Ⅱ期結直腸癌根治術后患者使用CPT-11聯合5-FU及CF化療是有效的，嚴重不良反應少，可控制。

伊立替康；氟尿嘧啶；Ⅱ期結直腸癌；高危因素

大腸癌是常見的惡性腫瘤之一，外科手術為該病治療的首選，而術后的輔助化療則是其綜合治療中重要的組成部分，旨在消滅微轉移灶和微殘留灶，減低復發風險，提高治愈率。2008年6月至2011年6月筆者采用伊立替康(CPT-11)聯合氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸鈣(CF)治療高危Ⅱ期結直腸癌根治術后患者32例，近期療效良好，嚴重不良反應少，可控制，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 32例患者均經手術治療并病理組織學確診，具有T4期腫瘤、術前有腸梗阻或穿孔、腫瘤分化差、脈管浸潤以及切除或送撿淋巴結＜12枚等1項到多項不等的高危因素；ⅡA期22例，ⅡB期10例；細胞病理分型：未分化癌4例，低分化腺癌7例，中分化腺癌14例，高分化腺癌5例，印戒細胞癌2例；腫瘤位于結腸18例，直腸14例；男性22例，女性10例；年齡32～74歲，平均52歲。

1.2 給藥方法 CPT-11 180 mg/m2，第1天靜脈滴注90min；CF200mg/m2，靜脈滴注，5-FU500mg/m2，靜脈滴注，第1～5天，4周為一個周期，共6個周期。

1.3 療效觀察 觀察患者的無病生存率(Disease-free survival，DFS)，按美國國立癌癥研究院(National Cancer Institute，NCI)的標準將DFS定義為從手術之日起到首次出現局部復發或遠處轉移的時間。統計1年和3年的無病生存率。觀察化療期間的毒性反應，按NCI抗癌藥物不良反應標準分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 隨訪 本組32例均獲得隨訪，隨訪時間36～60個月不等，平均43個月。

2 結 果

本組32例患者均完成6個周期的化療。第1年無復發轉移者，第3年復發轉移1例，隨訪滿5年的8例病例無復發或轉移，1和3年的無病生存率分別為100%(32/32)和96.88%(31/32)。化療期間出現的不良反應主要有骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉和急性膽堿能綜合征等，最常見的是惡心嘔吐(62.5%，20/32)，Ⅲ度以上占6.25%(2/32)；中性粒細胞減少(56.25%，18/32)，Ⅲ度以上占6.25%(2/32)；急性膽堿能綜合征(37.50%，12/32)；遲發性腹瀉(31.25%，10/32)，Ⅲ度以上占9.38%(3/32)。無一例因化療毒性減少化療劑量或不能耐受而停止治療，無治療相關死亡。

3 討 論

結直腸癌是惡性腫瘤發病率和死亡率較高的腫瘤之一，雖然Ⅱ期結腸癌患者術后5年生存率相對較高，但術后仍有大約1/4出現復發轉移。研究[1]表明，T4期腫瘤、伴有腸梗阻、穿孔、腫瘤分化差、有神經脈管浸潤以及切除或送撿淋巴結＜12枚等是Ⅱ期結腸癌根治術后轉移復發和預后的高危不良預后因素[2-4]。此外，在CT、MRI等常規影像學檢查和普通病理檢查都難以發現的腫瘤微轉移灶也是患者術后出現復發轉移的主要因素[5]。有報道早期結直腸癌預后不佳與遠處微轉移，尤其是隱匿性肝臟微小轉移密切相關[6]。故臨床上Ⅱ期結腸癌患者可能已是或是潛在的晚期患者，而消除微小轉移灶或微小殘留灶則很大程度上依賴于術后輔助化療。我國《結直腸癌規范化診治指南(2010年版)》明確指出對具有預后不良因素的高危Ⅱ期結腸癌患者應推薦術后輔助化療。

在結直腸癌的化療中，氟尿嘧啶與亞葉酸鈣聯合是最基礎最經典的方案，因后者可使氟尿嘧啶與胸苷酸合成酶的結合更加穩定，增強了氟尿嘧啶對DNA合成的抑制。CPT-11是一種半合成的可溶性喜樹堿衍生物，是拓撲異構酶I的特異性抑制劑，CPT-11經羧酸酯酶的作用產生活性代謝產物SN-38(7-乙基-10-羥基喜樹堿)，SN-38通過抑制拓撲異構酶I阻斷DNA鏈重新組裝，引起DNA雙鏈的斷裂，造成細胞死亡[7]。臨床報道CPT-11與5-FU/CF聯合使用對晚期結直腸癌有效，可延長晚期結直腸癌患者的生存時間，改善無疾病進展時間，提高療效[8-10]。我國《結直腸癌規范化診治指南(2010年版)》也已明確建議使用CPT-11與5-FU/CF的聯合方案治療晚期結直腸癌。

CPT-11與5-FU/CF聯合作為結腸癌術后輔助治療是否比5-FU/CF更有效呢？CPT-11導致的遲發性腹瀉、骨髓抑制、乙酰膽堿能綜合征等毒副作用能否讓患者耐受呢？在2000年啟動的V307試驗中發現，CPT-11與5-FU/CF聯合方案對Ⅲ期結腸癌患者的3年無病生存率有提高趨勢，嚴重的腹瀉與中性粒細胞減少等毒性發生率不高[11]；在PETACC-3試驗中，CPT-11聯合5-Fu持續靜脈輸注(FOLFIRI方案)的死亡率為0.9%[12]，在ACCORD-2試驗中為0.5%，很接近5-FU持續輸注單藥治療的死亡率。FOLFIRI導致的Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少顯著低于FOLFOX，而其他常見毒性如腹瀉、口腔炎和惡心/嘔吐等二者相似[13]，但是該方案在Ⅱ期結腸癌術后的輔助化療效果有待臨床研究報道。

研究已發現CPT-11引起的遲發型腹瀉與給藥的方案、劑量有關，用藥間隔短、大劑量使用容易引起嚴重的腹瀉[9]。為了獲得好的療效并降低不良反應，國內外研究者根據人種給予不同劑量及不同給藥方案來減輕嚴重遲發型腹瀉的機率。日本多采用劑量為100 mg/m2，3周1次、歐美國家推薦劑量為350 mg/m2，3周1次，國內多采取180 mg/m2，3周為1個周期[14]。我們采取4周方案發現嚴重遲發型腹瀉及骨髓抑制的發生率明顯低于國內外臨床報道的10%～27.6%及10%～22.6%[8，15]。在應用CPT-11前使用阿托品、托烷司瓊預防乙酰膽堿能綜合征及惡心、嘔吐等胃腸道反應；在CPT-11使用24 h后，如患者出現腸鳴音亢進，排稀便或大便次數增多，立即予洛哌丁胺膠囊口服止瀉治療，同時補充電解質液體，腹瀉癥狀均得到控制；粒細胞減少則使用粒細胞生長刺激因子治療，患者均能接受本方案治療。

本研究結果顯示，CPT-11與5-FU/CF聯合的化療方案對高危Ⅱ期結直腸癌根治術后患者近期療效肯定，不良反應可以耐受，因5年生存隨訪病例較少，本方案對高危Ⅱ期結直腸癌根治術后患者的遠期療效尚有待進一步觀察。

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R735

B

1003—6350（2015）04—0558—02

2014-07-29)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.04.0200

廣東省韶關市衛生局市級科研項目（編號：WSTJJ20110440525197112080315）

許少鴻。E-mail：sgxsh-1777@163.com