葉酸與胚胎停育的相關(guān)性研究進(jìn)展

李 珍，陳曉文，趙 春，李 瑛，魯衍強(qiáng)

(1.山東省萊蕪市婦幼保健院，山東萊蕪271100;2.上海靶向分子醫(yī)學(xué)研究所，上海200433)

胚胎停止發(fā)育是指在孕婦妊娠早期(妊娠7周前)由于一些原因?qū)е略心铱菸蛘哂性心叶匆娕哐炕蛴信哐慷鵁o原始心管波動的癥狀。隨著生活節(jié)奏的加快和生活方式的變化，生殖健康問題逐漸突出，特別是胚胎停止發(fā)育現(xiàn)象在臨床日益增多。有研究表明，在20世紀(jì)90年代胚胎停止發(fā)育在我國的發(fā)生率僅為13.4‰;然而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)發(fā)生胚胎停止發(fā)育者占計(jì)劃生育門診病例的近30%［1］。

胚胎停止發(fā)育的病因與機(jī)制十分復(fù)雜，國內(nèi)外研究表明它與感染、免疫、內(nèi)分泌、遺傳、子宮病變以及環(huán)境因素等多種因素相關(guān)，其機(jī)制尚不十分明確［2］。早期研究表明，葉酸會影響胚胎的附植。而到20世紀(jì)90年代初，人們對葉酸又有新的認(rèn)識，認(rèn)為母體葉酸攝入不足與胚胎停止發(fā)育有關(guān)［3］。本文結(jié)合葉酸在人體內(nèi)的相關(guān)功能對葉酸在預(yù)防胚胎停止發(fā)育的相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 葉酸的功能

1.1 葉酸的生物學(xué)功能:葉酸(Folic acid)最主要的生物學(xué)功能是參與一碳單位的代謝，葉酸在小腸中被吸收并轉(zhuǎn)化成四氫葉酸(FH4)，然后與一碳單位結(jié)合成亞甲基四氫葉酸，后者參與核苷酸的合成。此外，葉酸還可調(diào)節(jié)發(fā)育中相關(guān)基因的表達(dá)。

1.2 葉酸參與體內(nèi)的主要代謝反應(yīng):葉酸參與了人體內(nèi)的一系列反應(yīng)［5］，葉酸參與了DNA的合成;與同型半胱氨酸(HCY)結(jié)合生成蛋氨酸，這一過程需要VB12的參與。轉(zhuǎn)化成S－腺苷甲硫氨酸(S－adenosylmethionine，SAM)，SAM是體內(nèi)唯一活性甲基供體，直接參與DNA甲基化反應(yīng)，將其甲基基團(tuán)提供給細(xì)胞中80多個(gè)生物甲基化反應(yīng)［4］。

2 葉酸影響胚胎發(fā)育的研究概況

1984年，Matte發(fā)現(xiàn)給母豬注射葉酸可以提高母豬的產(chǎn)仔數(shù)［6］。而Tremblay通過研究發(fā)現(xiàn)添加葉酸對母豬的排卵量無顯著影響，但增加了妊娠初期可能存活的胚胎數(shù)量［7］。可見，葉酸對排卵數(shù)沒有影響，而是影響了合子以后的發(fā)育，包括影響胚胎發(fā)育和阻止胚胎畸形。

2.1 葉酸促進(jìn)胚胎發(fā)育

2.1.1 調(diào)節(jié)子宮內(nèi)雌激素的水平:Matte等研究發(fā)現(xiàn)，添加葉酸可使胚胎附植期母豬子宮內(nèi)雌激素(E2)的水平下降。在妊娠12 d時(shí)，添加葉酸使胚胎中合成E2的量低于對照組E2的量，檢測初產(chǎn)母豬妊娠12d時(shí)子宮液中E2的水平，發(fā)現(xiàn)日糧添加葉酸組比未添加組下降了40%［8］。

2.1.2 調(diào)節(jié)子宮內(nèi)PGE2的分泌:添加葉酸可以提高胚胎發(fā)育初期子宮內(nèi)PGE2的含量，而PGE2的濃度變化可影響代謝過程中的一些生理生化反應(yīng)、提高血管的通透性及降低母體的免疫排外反應(yīng)，從而更有利于胚胎的發(fā)育。

2.1.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的量:轉(zhuǎn)化生長因子(TGFa)是由子宮和孕體細(xì)胞產(chǎn)生的，它與組織的改型、生長因子的產(chǎn)生、細(xì)胞表面分子的表達(dá)、血管發(fā)生等有關(guān)［9］。

2.2 添加葉酸能防治胚胎發(fā)生多種畸形:1991年，MedicaLResearch Council進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠期婦女在孕早期服用葉酸，能顯著減少出現(xiàn)新生兒帶有神經(jīng)管缺陷的機(jī)率［10］。

3 葉酸防止胚胎停止發(fā)育的機(jī)制

3.1 防止體內(nèi)Hcy代謝紊亂:同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫非必需氨基酸，無法由外界獲得，由蛋氨酸脫甲基后形成并進(jìn)入入血液中，是甲硫氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。

Hcy導(dǎo)致胚胎畸形的可能原因:影響胚胎發(fā)育中某些基因表達(dá)，改變了神經(jīng)細(xì)胞的增殖與遷移。高Hcy會導(dǎo)致神經(jīng)管缺陷等胚胎畸形，而添加葉酸可以防止Hcy含量過高，從而保護(hù)胚胎的發(fā)育。

3.2 影響胚胎發(fā)育相關(guān)基因的表達(dá):生長因子BMP2b對胚胎內(nèi)胚層的發(fā)育和心肌細(xì)胞的分化具有重要作用，當(dāng)用葉酸拮抗劑－甲氨嘌呤處理母代斑馬魚后發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏會導(dǎo)致其子代個(gè)體的BMP2b基因表達(dá)受限，從而使胚胎發(fā)育緩慢或停止。劉芬等研究了120例有過胚胎停止發(fā)育史的婦女，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充葉酸后，胚胎再次停止發(fā)育的幾率降低，再次妊娠的成功率達(dá)到98.3%。

在胚胎發(fā)育過程中，WNT信號途徑不僅參與了胚胎背腹軸的形成，而且與細(xì)胞極性建立、細(xì)胞分化等多個(gè)發(fā)育過程有關(guān)，WNT途徑中起重要功能的是環(huán)形蛋白，糖原合成激酶由于對環(huán)形蛋白的拮抗作用從而調(diào)節(jié)WNT信號途徑。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，會導(dǎo)致表達(dá)糖原合成激酶的基因表達(dá)量顯著增多，從而使得WNT信號途徑受阻，胚胎發(fā)育過程受阻，導(dǎo)致胚胎發(fā)育緩慢甚至停止發(fā)育。

張雪艷等對北京市某區(qū)的267例胚胎停育患者及285例同一天入院正常分娩的產(chǎn)婦進(jìn)行問卷調(diào)查的研究顯示，相對于孕期補(bǔ)充葉酸者，孕期未補(bǔ)充葉酸的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2.365倍。劉芬等的研究表明，有胚胎停育史的婦女補(bǔ)充葉酸后妊娠成功率高于對照組。該研究同樣顯示，孕期未補(bǔ)充葉酸者發(fā)生胚胎停止發(fā)育的危險(xiǎn)高達(dá)2.514倍。因此，婦女應(yīng)從準(zhǔn)備懷孕前3個(gè)月即開始服用葉酸，服用至少至孕期3個(gè)月，從而預(yù)防胚胎停止發(fā)育。

葉酸代謝障礙會導(dǎo)致胚胎發(fā)育所需要的DNA和蛋白質(zhì)甲基化的不足，胚胎發(fā)育停止。雖然孕前及孕早期補(bǔ)充小劑量葉酸能夠預(yù)防神經(jīng)管缺陷，但對于胚胎發(fā)育停止的患者，是否需要補(bǔ)充劑量更大的葉酸、用藥時(shí)間的安排及能否有效的防止胚胎停止發(fā)育的發(fā)生等，仍待進(jìn)一步的研究。

4 結(jié)論

雖然葉酸在預(yù)防胚胎停止發(fā)育方面的具體作用機(jī)制尚不太明確，但通過在孕前及孕期補(bǔ)充葉酸來預(yù)防胚胎停止發(fā)育等疾病的發(fā)生是非常必要的。

［1］ 劉芙蓉.孕早期保健探討［J］.中國婦幼保健，2000，15 (2):100－101.

［2］ 張新影，楊華.胚胎停育相關(guān)原因分析［J］.中外婦兒健康，2011，19(6):104－106.

［3］ 季玉琴.胚胎停止發(fā)育病因與機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2010，19(2):146－148.

［4］ Bowman BA，Russell RM.Present knowledge in Nutrition.9th ed.Washington DC:International Life Science Institute Press，2006:198－206.

［5］ Scholl.TO，Johnson WG.Folic acid:influence on the outcome of pregnancy［J］.Am J Clin Nutr，2000，71 (5):1295－1303.

［6］ 蔡麗梅，朱珍珍，虞如芬.MTHFR基因多態(tài)性、Hcy、B12、葉酸與胚胎停止發(fā)育的相關(guān)性［J］.Modern Practical Medicine，2014，26(5):602－604.

［7］ Daly S，Mills JL，Molloy AM，et al.Minimum effective dose of folic acid for ood fortification to prevent neuraltube defects［J］.Lancet，1997，9092(350):1666－1669.

［8］ Taparia S，Gelin WJ，Rosenquist TH，et al.Importance of folate－h(huán)omocysteine homeostasis during early embryonic development［J］.Clin Chem Lab Med，2007，12( 45):1717－1727.

［9］ GelinWJ，Heller S，Bauer LK，et al.Embryonic development in the reduced folate carrier knockout mouse is modulated by maternal folate supplementation［J］.Birth Defects Res A C lin Mo Terato，2008，7(82):494－507.

［10］ Shaw GM.118 SNPs of folate－related genes and risks of spin a bifida and conotruncal heart defects［J］.BMC Med Gene，2009，10:49.