HIV陽性婦女易感HPV的相關(guān)性研究進(jìn)展

田 媛，徐 林，張紅蕓，劉貝貝，呂送芹，王 艷

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南昆明)

生殖器人乳頭狀瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)感染常會(huì)引起人體良性增生至惡性腫瘤等不同程度的病變［1］，其反復(fù)持續(xù)性感染多與宮頸癌、陰道癌和陰戶癌等惡性腫瘤密切相關(guān)。最近研究表明，感染人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)后造成的免疫抑制為HPV的易感因素［2－4］。

1 HIV陽性婦女易感HPV的機(jī)制

HIV的感染會(huì)引起免疫抑制，這使處于免疫抑制狀態(tài)下的機(jī)體對(duì)HPV病毒的清除能力減弱，導(dǎo)致HPV病毒復(fù)制能力更強(qiáng)，最終感染率隨抑制程度增加而增加［5］。正常情況下，女性感染HPV病毒后，在機(jī)體免疫的作用下幾個(gè)月內(nèi)便能自動(dòng)清除，只有持續(xù)性HPV感染的女性才有患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)［6］。即使是低水平HPV病毒攜帶者(HPV陰性)也會(huì)因免疫抑制為其提供的良好生長(zhǎng)環(huán)境而大量復(fù)制，使?jié)摲鼱顟B(tài)下的病毒被激活，并占據(jù)優(yōu)勢(shì)，最終呈陽性［7］。

1.1 從細(xì)胞免疫角度來說，HIV病毒會(huì)導(dǎo)致外周CD4+T細(xì)胞數(shù)減少:有研究表明，CD4+T細(xì)胞數(shù)＜500/μL即會(huì)產(chǎn)生HPV更多的感染風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)CD4 +T細(xì)胞數(shù)＜200/μL，該風(fēng)險(xiǎn)甚至成倍增加［8］。

1.2 從體液免疫方面來說，免疫抑制后HPV的大量復(fù)制使得血清中衣殼蛋白也大量增加:特異性lgG、lgA隨之升高，這多與HPV感染史、CD4+T細(xì)胞低或HPV復(fù)燃有關(guān)［9－10］。但由于HPV分型眾多，首次產(chǎn)生的特異性抗體不能有效降低再次感染的風(fēng)險(xiǎn)及感染后的病毒清除效果。總的來說，這一系列原因還得歸結(jié)于細(xì)胞免疫的抑制。

1.3 從流行病方面來說，在HIV陽性婦女人群，HPV多以性接觸傳播為主:這就使得攜帶HIV患者在傳播HIV病毒的同時(shí)也有極大的可能同時(shí)將HPV病毒傳播出去。首先HIV患者免疫被抑制，有更高的風(fēng)險(xiǎn)感染HPV，其次HIV患者在將HIV病毒傳播給下一個(gè)人時(shí)，通過性接觸也增加了傳播HPV機(jī)會(huì)。但HIV主要感染淋巴細(xì)胞，HPV主要感染上皮細(xì)胞，二者僅僅在共同傳播途徑上增加了機(jī)會(huì)，是否有相關(guān)性還待進(jìn)一步研究。

以上所述，HIV感染者有更高的風(fēng)險(xiǎn)感染HPV，當(dāng)然也包括其他生殖道傳染疾病。

2 HIV陽性婦女生殖系統(tǒng)易感HPV的因素

2.1 對(duì)HIV陽性婦女來說，生殖系統(tǒng)感染HPV也是以性傳播為主:在HIV病毒傳播的過程中也可能伴隨HPV的傳播。

2.2 從傳染者角度來看，HIV陽性合并HPV感染婦女的傳染性主要與其體內(nèi)病毒載量有關(guān):從被感染者角度來看，患者因其自身機(jī)體的免疫抑制情況致使被感染的可能大大增加。特別當(dāng)高HIV病毒量、低CD4 +T細(xì)胞、高危型HPV時(shí)，感染風(fēng)險(xiǎn)會(huì)驟然增加。當(dāng)然，這也跟年齡、種族和自身營(yíng)養(yǎng)狀況等有關(guān)。

3 HIV患者易感HPV對(duì)女性生殖系統(tǒng)的損傷

3.1 由于傳播途徑的特殊性，女性宮頸為最常受累的部位:宮頸在持續(xù)HPV感染后首先最易在轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)發(fā)生子宮上皮內(nèi)瘤變(CIN)，隨著病程的不斷發(fā)展，由病變細(xì)胞僅占據(jù)上皮下1/3的CIN I級(jí)逐漸發(fā)展為占據(jù)上皮下2/3以上或全部上皮層的CIN II－III級(jí)，最終導(dǎo)致子宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)生。患者隨之出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血、經(jīng)期延長(zhǎng)、經(jīng)量增多和血性腥臭分泌物，晚期甚至出現(xiàn)陰道大流血、惡病質(zhì)及尿毒癥等全身衰竭癥狀。在HIV引起的免疫抑制狀態(tài)下，宮頸更易發(fā)生持續(xù)的HPV感染，這在很大程度上增加了HPV感染發(fā)展為宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，在宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(SIL)中HIV陽性婦女較陰性者有較高的發(fā)病率，且陽性患者更易發(fā)展為CIN2、CIN3、高度SIL或?qū)m頸癌。

3.2 Conley研究發(fā)現(xiàn)女性外生殖器疣的發(fā)病率也與HIV導(dǎo)致的HPV感染有關(guān)聯(lián):HIV陽性婦女約6%存在外陰生殖器疣，而僅有1%陰性者有同樣情況。同樣，HIV陽性患者發(fā)生陰道癌前病變(VIN)的人數(shù)明顯高于HIV陰性患者。總的來說，HIV病毒導(dǎo)致的一系列免疫抑制，使得HPV病毒更容易持續(xù)性感染女性生殖系統(tǒng)，并有更大的風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)一系列癌前病變，及加快癌前病變的病程發(fā)展，最終增加患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

4 易感HPV的HIV女性患者診療原則

4.1 婦女感染HIV后，病理過程表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的損傷:尤其是CD+4淋巴細(xì)胞呈丟失和減少狀態(tài)。因此，對(duì)初診HIV陽性的婦女，應(yīng)先進(jìn)行CD+ 4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，評(píng)價(jià)其臨床分期及病程進(jìn)展情況。根據(jù)《國(guó)家艾滋病抗病毒治療手冊(cè)》，當(dāng)CD+4淋巴細(xì)胞＜350/μL時(shí)，就應(yīng)開始抗病毒治療，當(dāng)CD4+T細(xì)胞數(shù)＜200/μL，免疫抑制更加嚴(yán)重。有研究顯示，CD+4淋巴細(xì)胞＜500/μL時(shí)，即會(huì)產(chǎn)生HPV高感染風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于HIV患者，當(dāng)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500/μL時(shí)，應(yīng)進(jìn)行薄層液基細(xì)胞檢測(cè)(TCT)及宮頸脫落細(xì)胞HPV－DNA檢測(cè)。對(duì)于TCT檢測(cè)結(jié)果陰性患者，6～12個(gè)月定期隨訪檢測(cè);對(duì)于TCT、HPV－DNA檢測(cè)結(jié)果為陽性患者，應(yīng)進(jìn)一步行陰道鏡活檢，并根據(jù)病檢結(jié)果制定具體治療方案。

4.2 目前也有關(guān)于HPV預(yù)防及治療疫苗的研究:其主要是通過加強(qiáng)體液免疫來實(shí)現(xiàn)抗HPV治療。且國(guó)外已有兩種HPV L1病毒樣顆粒(Virus－like particles，VLPs)疫苗上市，包括利用桿狀病毒－昆蟲細(xì)胞表達(dá)生產(chǎn)的二價(jià)疫苗(HPV－16、－18L1VLPs)及利用酵母表達(dá)體系生產(chǎn)的含四價(jià)疫苗(HPV－16)，并在臨床試驗(yàn)中證實(shí)此兩種疫苗有很好的安全性，免疫原性及保護(hù)性，且疫苗的免疫保護(hù)活性與疫苗接種血清中和抗體的水平具有很好的相關(guān)性。但如前所述，HPV分型較多，疫苗不能完全覆蓋，僅能有限的降低高危型感染風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，若在已明確感染HPV分型患者中使用特異性治療疫苗，也許能達(dá)到很好的效果。

5 結(jié)論

HIV感染主要引起T淋巴細(xì)胞損害，導(dǎo)致持續(xù)性免疫缺陷，由此引發(fā)的細(xì)胞免疫抑制是HPV易感性升高的重要因素。同時(shí)，更大程度上提高了患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)及鱗狀細(xì)胞不典型增生的惡化進(jìn)程。這多因?yàn)镠IV患者免疫受抑制，使得HPV病毒有良好的復(fù)制環(huán)境，并有更大機(jī)會(huì)使處于潛伏狀態(tài)的HPV再次感染。所以，在HIV陽性婦女患者中，應(yīng)更多的關(guān)注是否合并HPV病毒的感染。

在關(guān)注HIV陽性婦女的其他病變時(shí)，也應(yīng)考慮到HPV的高感染風(fēng)險(xiǎn)，以及對(duì)女性生殖系統(tǒng)所帶來的嚴(yán)重?fù)p害，做到早關(guān)注、早發(fā)現(xiàn)，早治療，預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。

［1］ Kremer AR，Clifford GM，Snijders PJ，et al.HPV 16 semiquantitative viral load and serologic biomarkers in oral and oropharyngeal squamous cell carcinomas［J］.Int J Cancer 2005，115(2):329－332.

［2］ Guo H，Wei JF，Yang H，et al.Rapidly increasing prevalence of HIV andsyphilis and HIV－1 subtupe characterization among men who have sex with men in jiangsu.China［J］Sex Transm Dis，2009，36(2):120－125.

［3］ Yang H，Hao C，Huan X，et al.HIV incidence and associated factors ina cohort os men who have sex with men in Nanjing，China［J］.Sex Transm Dis，2010，37(4):208－213.

［4］ Xu JJ，Zhang M，Brown K，et al.Syphilis and HIV seroconversion among a 12－month prospective cohort of men who have sex with men in Shenyang，China［J］.Sex Treansm Dis，2010，37(7):432－439.

［5］ Palefsky JM，Holly EA.Chapter 6:immunosupression and cofection with HIV［J］.J Natl Cancer Inst Monogr，2003，31(1):41－46.

［6］ Ho GY，Bierman R，Beardsley L，et al.Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women［J］.N Engl J Med，1998，338(7):423－428.

［7］ Levi JE，Kleter B，Quint WG，et al.High prevalence of human papillomavirus(HPV)infections and high frequency of multiple HPV genotypes in human immunodeficiency virus－infected women in Brazil［J］.J Clin Microbiol，2002，40(5):3341－3345.

［8］ Heard I，Tassie JM，Schmitz V，et al.Increased risk of cervical disease among human immunodeficiency virusinfected women with severe immunosuppression and high human papillomavirus load(1)［J］.Obstet Gynecol，2000，96(3):403－409.

［9］ Petter A，Heim K，Guger M，et al.Specific serum IgG，IgM and IgA antibodies to human papillomavirus types 6，11，16，18 and 31 virus－like particles in human immunodeficiency virus－seropositive women［J］.J Gen Virol，2000，81(2):701－708.

［10］ Silverberg MJ，Ahdieh I，Munoz A，et al.The impact of HIV infectionand immunodeficiency on human papillomavirus type 6 or 11 infection and on genital warts［J］.Sex Transm Dis，2002，29(8):427－435.