替比夫定聯合阿德福韋酯治療應答不佳的HBeAg 陽性慢性乙型肝炎療效觀察*

譚力學 宋茂舟 袁銳坤 范俊杰 葉志明 張東常

1.東莞市常平醫院消化科 (廣東 常平，523560) 2.東莞市常平醫院感染科

抗病毒是治療CHB 的關鍵措施。ADV 與拉米夫定、替比夫定(LdT)及恩替卡韋無交叉耐藥位點，且價格低廉，在我國特別是在基層醫院得到了廣泛使用。但在臨床應用中我們發現有較多患者出現療效不佳，甚至發生耐藥，導致治療失敗。為此，我們選擇經用ADV 治療48周應答不佳HBeAg 陽性的CHB患者，聯合使用替比夫定治療，觀察其繼續治療48周的療效及其安全性，以尋求一種治療ADV 應答不佳的HBeAg 陽性CHB患者的優化治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年1月至2012年12月在我院門診或住院的HBeAg 陽性CHB 患者197例，診斷符合我國2005年《慢性乙型肝炎防治指南》［1］中的診斷標準，HBsAg 及HBeAg陽性且＞6個月，ALT 在2～10 倍正常值之間，血清膽紅素＜81.5μmol/L，HBV DNA≥105copies/ml，并排除合并其他肝炎病毒、HIV 感染、脂肪肝、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌、妊娠等。所有患者均簽署知情同意書，給予ADV 治療。治療至48周時有105例患者表現為應答不佳(應答不佳定義為ADV 單藥治療48周時HBV DNA≥103copies/ml)，其中69例患者分為對照組(35例)和優化組(34例)。對照組男30例，女5例，年齡(34.3 ±5.7)歲，病程平均18年;優化組男29例，女5例，年齡(37.2 +10.6)歲，病程平均17年。兩組患者在性別、年齡、病程、病情等方面比較，差異無顯著性意義(P＞0.05)，具有可比性。。

1.2 治療方法 將105例經ADV 治療48周應答不佳的HBeAg 陽性CHB 患者其中的69例分為對照組和優化組。對照組35例患者繼續服用ADV 治療，10mg/次，1次/d;優化組34例患者聯合替比夫定治療，600mg/次，1次/d。療程均繼續至96周。另36例接受其他方案治療。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者治療60周、72周、84周及96周時的HBV 標志物、HBV DNA 定量、肝功能、腎功能、磷酸肌酸激酶(CK)。對ADV 療效欠佳者比較繼續治療72周和96周時的效果和不良反應。HBV 標志物檢測采用ELISA 法測定，試劑為廣東省中山生物工程有限公司生產;HBV DNA 定量采用聚合酶鏈反應(PCR)定量檢測，試劑為中山大學達安基因股份有限公司生產;肝功能、腎功能采用自動生化分析儀檢測。

1.4 統計學方法 應用SPSS 11.0 軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差()表示，兩組間計量資料比較應用成組設計資料t檢驗或秩和檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有顯著性意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療72周及96周時肝功能變化情況 兩組患者治療至96周時肝臟生化指標較治療前均有明顯改善，優化組ALT 復常率為53.85%(7/13)，對照組為56.25%(9/16)，但治療后各項指標兩組間比較差異無顯著性意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療72周及96周時肝功能檢測結果比較()

表1 兩組患者治療72周及96周時肝功能檢測結果比較()

與本組72周時比較，* P＜0.05

2.2 兩組患者治療72周及96周時病毒學與血清學指標檢測結果 見表2。

表2 兩組患者治療72周及96周時病毒學及血清學指標檢測結果比較

2.3 安全性比較 69例ADV 應答不佳患者中16例出現CK升高，其中對照組3例，優化組13例，CK 值波動在64～1 076 U/L 之間，CK 可自行降至正常;四肢乏力12例，四肢肌肉輕微酸痛6例，右胸大肌輕度酸痛1例，但無嚴重不良反應，不影響繼續抗病毒治療。兩組中無1例發生血清肌酐、尿素氮升高。

3 討論

阿德福韋酯因耐藥率低，與其他核苷類藥物無交叉耐藥，且價格便宜，在我國被廣泛地用于CHB 初始治療及其他核苷類似物耐藥患者的優化治療。然而在ADV 單藥治療過程中，有相當比例的患者不能出現病毒學應答及血清學轉換［2］，特別對于HBeAg 陽性者療效更低。我們發現HBeAg 陽性CHB 患者治療48周時，有53.3%患者出現應答不佳。研究認為［3］，對ADV 治療48周時HBV DNA 維持高復制水平是ADV 耐藥的主要危險因素，此時進行有效的優化治療可以明顯提高療效。因此，有必要探討ADV 療效欠佳CHB 患者的優化治療方案。

目前，對于ADV 初治療48周應答不佳的CHB 患者的優化治療方案多數專家建議更換或加用與ADV 無交叉耐藥位點、作用更強的藥物［4］。LdT 與ADV 相比，具有強效抑制HBV 復制、高HBeAg/HBeAb 血清學轉換率及無交叉耐藥位點的優點，聯合治療可以強效抑制HBV 復制并降低耐藥風險［5］。本研究結果顯示，兩組患者治療至96周時肝功能復常率及HBeAg/HBe-Ab 血清學轉換率比較(53.85%vs56.25%;26.47%vs8.57%)，差異無顯著性意義。但治療96周時，優化組HBV DNA 平均降幅值及轉陰率明顯優于對照組，說明兩種核苷(酸)類似物聯合治療較ADV 單藥治療可更強地抑制HBV 復制。另外，優化組中有6例患者HBV DNA 下降幅度＜1 log10copies/ml，但無1例患者發生病毒學突破，而ADV 繼續治療組有15例患者HBV DNA 下降幅度﹤1 log10copies/ml，其中8例(22.9%)發生病毒學突破。說明ADV 療效欠佳的HBeAg 陽性CHB 患者繼續ADV 治療存在發生ADV 耐藥的風險，而優化組較治療組病毒學突破率更低。

盡管ADV 聯合LdT 短期優化治療在生化指標及血清學指標改善方面并不優于ADV 單藥繼續治療，但ADV 聯合LdT 優化治療能夠更顯著地抑制ADV 療效欠佳患者的HBV 復制，病毒學突破率更低，而且安全、方便，患者的耐受性、依從性均較好。因此，對于ADV 單藥治療48周出現應答不佳的HBeAg 陽性CHB 患者，聯合LdT 進行優化治療是有效方案之一，值得進一步擴大驗證并觀察其長期效果。

［1］中華醫學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.肝臟，2005，(10):345 -357.

［2］Fugn SK，Chae HB，Fontana RJ，et al.Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B［J］.J Hepatol，2006，44(2):283 -290.

［3］毛日成，尹有寬，張繼明.乙型肝炎病毒對阿德福韋酯耐藥的研究進展［J］.中華肝臟病雜志，2007，15(4):318 -320.

［4］陳新月，陳永平，成軍，等.核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優化策略［J/CD］.中華實驗和臨床感染病雜志，電子版，2011，5(2):234 -238.

［5］Lamportico P，Vigano M，Manenti E，et al.Low resistance to adefovir Combined with lamivudine:a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients［J］.Gastroenterology，2007，133:1445 -1451.