酒精成癮的磁共振波譜研究現(xiàn)狀與應用前景

張慧芳，龔洪翰

南昌大學第一附屬醫(yī)院影像科，南昌330006

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是利用核磁共振現(xiàn)象及化學位移作用和自旋耦合現(xiàn)象測定人體能量代謝和體內(nèi)化學物的一種檢測技術(shù)。國外已有很多學者對酒精依賴人群的磁共振波譜進行了研究，發(fā)現(xiàn)MRS 測得的酒精依賴患者代謝產(chǎn)物水平損害遠遠早于磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查表現(xiàn)出的結(jié)構(gòu)性腦損害。腦代謝產(chǎn)物定量有可能成為酒精所致腦損害的標記物作用，這對于從本質(zhì)上揭示腦的結(jié)構(gòu)、功能及行為機制之間的關(guān)系無疑提供了巨大的研究前景。本文就MRS的數(shù)據(jù)分析方法及其在酒精成癮方面的研究進展作一綜述。

1 MRS的數(shù)據(jù)分析方法

數(shù)據(jù)的采集是在常規(guī)MRI掃描的基礎(chǔ)上，根據(jù)需要分別在腦內(nèi)勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，一般感興趣區(qū)選擇在與疾病密切相關(guān)的腦區(qū)，而一般將酒癮患者ROI選擇在伏隔核、扣帶回、前額葉皮層、小腦等區(qū)域。MRS有兩種檢測體素的方法：單體素和多體素。多體素可以同時獲取人體組織內(nèi)多個體素的代謝信息，因此目前應用更為廣泛。在臨床上最常應用的是氫質(zhì)子磁共振波普(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)成像技術(shù)，它能夠同時檢測到多種代謝物，如N-乙酰天冬氨酸、膽堿化合物、乳酸、肌酸、肌醇、谷氨酸等。MRS測量代謝物的方法有比率和定量檢測兩種，但所測得的代謝物值和真實代謝物值還是有差別的，不能代表實際值。對于MRS的數(shù)據(jù)處理主要有3種方法，即快速傅立葉變換(fast fourier transform，F(xiàn)FT)、小波變換(wavelet transform，WT)和奇異值分解(singular value decomposition，SVD)。FFT是一種最基本的時頻變換信號處理方法，能夠很好地刻畫信號的低頻段頻率特性，處理方法簡單，能夠用來分析N-乙酰基天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、含膽堿代謝物(Cho)等主要代謝物的峰，但它缺乏局部化分析的性質(zhì)，因而不能用來分析含量較小的代謝物。WT是一種改進的FFT方法，它具有時間局部性且其時寬及時頻分辨率是變化的，因此它能夠處理瞬態(tài)、突變、微弱的信號，在處理低含量的代謝物時要比FFT更為優(yōu)越。SVD是一種網(wǎng)格化的方法，它不受限于采樣軌跡，對任何不均勻的采樣軌跡都適用，能夠反映噪聲及信號能量的集中情況，它的速度明顯優(yōu)于FFT。這些優(yōu)點使得它非常適合磁共振波譜的圖像重建。在分析高濃度代謝物相對含量時，WT和SVD結(jié)果較FFT準確。在分析低含量代謝物時，WT方法能夠更有效地去噪和提取微小信號，要優(yōu)于FFT方法和SVD方法。總之，在具體操作中需要根據(jù)代謝物的位置及含量選擇適合的數(shù)據(jù)分析方法[1-3]。

2 MRS在酒精成癮者中的應用

酒精成癮也被稱為酒精依賴，是世界上最具毀滅性的成癮障礙，包括渴望、飲酒行為失控、身體依賴性。病態(tài)的飲酒影響了超過20億人，約占全球所有死亡人口的6%。酒精成癮也可以嚴重影響所伴發(fā)的精神障礙的診斷和治療。一般傳統(tǒng)MRI對酒癮患者顱腦表現(xiàn)缺乏特異性，很難明確診斷并評估預后。應用MRS對酒癮患者進行研究可以方便了解飲酒后大腦代謝的一系列變化，從而盡早做出干預，減少不良后果。

2.1 MRS對酒精成癮機制的研究

酒精濫用會促進腹側(cè)紋狀體的多巴胺釋放，包括伏隔核(大腦獎勵系統(tǒng)的核心區(qū)域)。額葉皮層區(qū)域之一的背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)被認為是酒精使用的獎勵記憶區(qū)，相關(guān)飲酒刺激可能會激活此腦區(qū)。獎賞系統(tǒng)可以誘導渴望，從而引發(fā)酒精使用活躍的患者強迫性飲酒，最終導致酒精成癮。神經(jīng)影像技術(shù)如功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)，有助于識別與渴望相關(guān)的大腦區(qū)域，如：參與獎勵(伏隔核)、喚醒(內(nèi)側(cè)顳葉、扣帶回)、記憶(背外側(cè)前額葉皮層)和感官集成(丘腦)。Jodi M.Gilman等[4]的研究結(jié)果證實，酒精會強勁激活腦中的紋狀體獎賞區(qū)域，特別是腹側(cè)紋狀體。MRS對酒精成癮機制的研究主要是基于對顱腦代謝物水平的檢測。1H-MRS可檢測許多重要化合物的濃度，根據(jù)這些代謝物含量的多少可以分析組織代謝的改變。NAA通常認為是神經(jīng)元密度的標志物，反映神經(jīng)元的功能狀況。根據(jù)一份報告[5-6]，慢性重度飲酒者表現(xiàn)出了NAA的強度降低相比對照組，其中女性比男性有更大的作用。Tsai G等[7]的研究也表明，NAA是反映神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能完整性的一項重要指標，而其水平降低可提示神經(jīng)變性疾病。Schweinsburg BC等[8]觀察到酒精依賴者灰質(zhì)和白質(zhì)腦區(qū)域NAA和Cho減低，可作為一般神經(jīng)元功能障礙的推定證據(jù)。此外，在短期禁欲MI水平升高。這一發(fā)現(xiàn)表明有神經(jīng)膠質(zhì)的激活或酒精介導的細胞體積的改變。盡管代謝物減少與特定的腦萎縮沒有必然相關(guān)，但NAA的恢復與腦體積的增大有關(guān)聯(lián)。Meyerhoff DJ等[9]發(fā)現(xiàn)重度酒癮患者相比輕度酒癮患者的額葉白質(zhì)NAA下降，而頂葉灰質(zhì)Cho、Cr、MI是升高的。另外Gazdzinski S等[10]觀察到相比禁欲一個星期的酒癮患者，重度酒癮患者在多個腦區(qū)Cr、Cho、MI水平是升高的。基于顱內(nèi)代謝物的改變，有研究認為谷氨酸和/或GABA能神經(jīng)傳遞與酒精成癮的病因相關(guān)[11]。

2.2 MRS對藥物的療效檢測和開發(fā)

臨床對酒癮復發(fā)干預藥物中，有3個藥物被美國食品和藥物管理局(FDA)批準：戒酒硫、那曲酮和阿坎酸(acamprosate)，此外還有其他一些療效肯定的藥物，并且可能影響酒精成癮的新藥正被研發(fā)。任何一種治療新藥的問世，對其治療效果的評價也是非常重要的。采用MRS這種方法可以更客觀、更精確地反映酒癮患者治療后腦組織的病理生理改變。

阿坎酸在臨床上用于治療酒精中毒，它在大腦中拮抗谷氨酸作用是已知的。Moonnoh R 等[12]發(fā)現(xiàn)，阿坎酸可以顯著降低缺乏ENT1小鼠(ENT1-/-)對乙醇的飲用。他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過阿坎酸治療后的小鼠谷氨酸和谷氨酰胺水平顯著減少，同時牛磺酸水平增高僅在ENT1小鼠的伏隔核(NAC)當中，本研究將有助于阿坎酸在顱腦中產(chǎn)生作用的分子基礎(chǔ)的理解。Moonnoh R的研究結(jié)果表明，操縱牛磺酸水平或牛磺酸代謝相關(guān)受體可能是潛在的治療靶標在酒癮患者當中。同時MRS用以診斷或監(jiān)視酒癮患者的治療過程是很有可能的。John等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，在戒酒開始時以阿坎酸治療，MRS可以檢測到中央谷氨酸是減少的，同時阿坎酸可以顯著降低谷氨酸與肌酸的比值。目前針對酒精成癮藥物療效的研究中主要采用的方法是臨床對照試驗和動物模型實驗，MRS用于監(jiān)測酒癮藥物療效的研究甚少，僅在阿坎酸的研究當中有一定的應用。

2.3 在酒精戒斷后的研究

酒依賴患者戒酒后急性期常會伴發(fā)一系列癥狀如焦慮、抑郁、軀體不適、渴求、失眠等，上述戒斷癥狀常常成為復飲的主要原因。Schweinsburg BC等[8]發(fā)現(xiàn) NAA和/或Cho等代謝物在健康個體和那些戒酒2年的人當中無差異，甚至有時這些異常的代謝產(chǎn)物可以隨著認知功能的提高而逆轉(zhuǎn)，表明類似于酒精引起的結(jié)構(gòu)性和功能性缺陷是在禁欲后至少部分是可逆的。Durazzo TC等[14]也發(fā)現(xiàn)酒精依賴者(ALC)經(jīng)過4周持續(xù)禁欲，代謝物在很大程度上恢復了正常。Bartsch等[15]研究證實酒癮患者經(jīng)過 6周左右的戒酒，相比戒酒前小腦Cho 及額葉 NAA有所增高。同時另一項研究[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過3個月戒斷的酒精依賴患者，額葉及小腦Cho有顯著的增加，而NAA并無變化。Cho是細胞膜和鞘磷脂的標志物，從而提示戒酒后細胞膜及鞘磷脂代謝有所修復。對戒酒持續(xù)1年的復發(fā)者與持續(xù)戒酒者進行波譜成像，Durazzo TC等[17]發(fā)現(xiàn)復發(fā)者獎賞腦區(qū)NAA明顯低于持續(xù)戒酒者，NAA通常認為是神經(jīng)元密度的標志物，從而提示復發(fā)者獎賞腦區(qū)神經(jīng)元完整性破壞，解釋其復發(fā)行為。同時Hoffman PL、Tsai GE等[18-19]觀察到在戒酒期間可以引起GABA受體異常和谷氨酸機能亢進，并且Thoma R[20]認為谷氨酰胺代謝改變可以預知酒精濫用的發(fā)作或長期禁欲的維持。

2.4 在認知行為等方面的研究

慢性酒精對大腦影響最為敏感的區(qū)域包括新皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和小腦。隨后，酗酒者表現(xiàn)出一系列的認知和行為異常，包括執(zhí)行功能、學習和記憶的不足以及情感和個性問題[21]。慢性酒精中毒除了高級認知功能的降低，酗酒者也顯示出基本的感官信息和視覺刺激處理的降低。Modi S等[22]對酒依賴者枕葉進行1H-MRS成像，發(fā)現(xiàn)枕葉Cho/Cr率相比于對照組顯著增加，表明細胞膜代謝可能與視覺相關(guān)的認知能力的改變有關(guān)。同時Jagannathan NR[23]在酒癮患者額葉、小腦和丘腦發(fā)現(xiàn)NAA與Cho和NAA與總肌酸的比率是減低的，這與神經(jīng)元的損失和酗酒者膜脂質(zhì)顯著改變相一致。Durazzo TC等[24]的研究指出小腦NAA下降與視覺空間的學習和記憶差是相關(guān)的，并且慢性飲酒所導致的認知功能和記憶的缺失(柯薩柯夫綜合征)可能與酒精所致的某些腦區(qū)或核團中膽堿能神經(jīng)元的損害相關(guān)。Meyerhof 等[25]發(fā)現(xiàn)額NAA缺失與執(zhí)行功能和處理速度損失密切相關(guān)，而頂葉灰質(zhì)MI異常與工作記憶缺乏相關(guān)。額葉灰質(zhì)NAA損失可能反映了傳入的信息處理的受損。夏炎等[26]的研究也說明酒癮患者額葉NAA水平的降低和執(zhí)行功能、學習記憶降低有關(guān)。

2.5 酒癮與吸煙的關(guān)聯(lián)

吸煙經(jīng)常伴隨著酒精依賴。然而，以往的研究中吸煙通常不在酒精性腦損害和神經(jīng)認知中占有潛在的復合效應。人體內(nèi)的質(zhì)子磁共振波譜成像研究結(jié)果表明，長期吸煙會加劇額葉慢性酒精性神經(jīng)元損傷和細胞膜損傷，對中腦的神經(jīng)元活性和細胞膜有獨立的不利影響。更多地考慮吸煙對酒精引起的腦損害和影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他疾病的潛在影響是必要的。

臨床數(shù)據(jù)表明，吸煙衰減酒精戒斷癥狀。梅森等[27]的數(shù)據(jù)表明，在早期禁欲的酒精依賴患者吸煙者的GABA相對非吸煙者有顯著較低水平。吸煙與增加谷氨酸和谷氨酰胺關(guān)系密切。Durazzo等[28]發(fā)現(xiàn)在無吸煙的酗酒者，小腦蚓部NAA與視覺空間的學習和視覺空間記憶呈正相關(guān)，而在吸煙的酗酒者，小腦蚓部NAA與視覺運動掃描速度和隨意學習呈正相關(guān)。吸煙的酗酒者，高尼古丁依賴和每天吸煙量與丘腦的NAA水平呈負相關(guān)。總的來說，吸煙有獨立的不利影響在局部腦代謝物，特別是在反映神經(jīng)元生存能力和細胞膜合成的標記物上。性別差異也可能對酒依賴患者的代謝物造成不同的影響。Schweinsburg 等[29]研究發(fā)現(xiàn)女性酗酒者相對于女性正常對照組表現(xiàn)出額葉灰質(zhì)NAA顯著減少，而男性酗酒者和男性正常對照組比較NAA代謝物差異小，這可能意味著女性酗酒者相比于男性酗酒者灰質(zhì)更容易受到損害。

總之，如1H-MRS神經(jīng)影像學技術(shù)是了解大腦的寶貴工具，而且31P和13C-MRS也開始應用于疾病的探查，但在人類精神病學研究中總體上仍處于起步階段，相信不久的將來，磁共振波譜技術(shù)在對酒癮等精神類疾病的研究中將起到越來越重要的作用。

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