中醫藥治療原發性骨質疏松癥機制的實驗研究進展

楊路昕 蔡 輝

(中國人民解放軍南京軍區南京總醫院中西醫結合科，江蘇 南京 210002)

原發性骨質疏松癥是一種以骨量低下，骨微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病［1］。其臨床表現以腰背痛、身高縮短、骨折等為主。隨著年齡增長，原發性骨質疏松癥的發病率逐年增加，是中老年人的常見病、多發病，被世界衛生組織(WHO)列為三大老年病之一。近年來，許多學者對中藥治療原發性骨質疏松癥的機制進行了大量的實驗研究，顯示了其良好的抗骨質疏松效果，綜述如下。

1 病因病機

中醫學古籍中雖無原發性骨質疏松癥病名記載，但早在《內經》等典籍中已有類似的描述。《素問·長刺節論》云:“病在骨，骨重不可舉，骨髓痠痛，寒氣至，名曰骨痹……”《素問·痿論》云:“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿。”《素問·痹論》曰:“骨痹不已，復感于邪，內舍于腎……腎痹者，善脹，尻以代踵，脊以代頭。”宋·竇材《扁鵲心書》云:“骨縮病此由腎氣虛憊，腎主骨，腎水既涸則諸骨皆枯，漸至短縮。”這些癥狀與原發性骨質疏松癥的腰背痛、身高縮短、駝背等癥狀相似，故原發性骨質疏松癥應隸屬于骨痿、骨痹、骨縮等疾病的范疇。

中醫學認為，原發性骨質疏松癥為本虛標實之證，病位在腎、肝、脾，是一種以腎虛為本的腎、脾、肝等多臟腑，虛、郁、瘀等多病因共同導致的疾病［2］。《素問·宣明五氣》提出“腎主骨”，《醫經精義》指出:“腎藏精，精生髓，髓養骨……髓足則骨強。”說明腎精充足，則骨髓生化有源，骨得髓養，則生長發育正常而堅固有力。但若有先天不足、久病體弱，或過勞、生育過多等原因，造成腎虛精虧，不能生髓充骨，髓虧骨萎。脾為后天之本，氣血化生之源。《醫宗必讀·痿》曰:“陽明虛則血氣少，不能潤養宗筋，故弛縱，宗筋縱則帶脈不能收引，故足痿不用。”若脾胃虛弱，可致化源不足，精微不能輸布，而使四肢、肌肉、筋骨無以充養，以致肢體痿弱，久痿必致骨無所用，進而導致骨質疏松。肝藏血，腎藏精，精血同源，肝腎同源。若肝血不足，可致腎精虧損;肝陰不足，亦可使腎陰虧虛，從而導致筋骨失養，發為骨痿。肝主疏泄。若肝失疏泄就會影響血氣津液的生成和運行，從而影響筋骨的營養。同時，中醫認為肝郁會導致氣血郁滯，沖任血海蓄溢失常，引起月經不調。血瘀是引起原發性骨質疏松癥的主要病機之一。清·王清任在《醫林改錯》中指出“諸痹證疼痛，定有瘀血”，主張活血化瘀治療痹癥。

2 中藥治療原發性骨質疏松癥的機制研究

2．1 對下丘腦—垂體—靶腺軸的調節 下丘腦—垂體—靶腺軸系統功能的減退影響機體的整個衰退進程。腎虛可導致下丘腦—垂體—性腺(甲狀腺、腎上腺)3個靶腺軸的功能紊亂，造成的垂體、性腺、甲狀腺等腺體的退行性改變，腺體激素分泌異常，致使成骨功能下降，導致原發性骨質疏松癥的發生發展。有研究表明，骨質疏松癥模型大鼠具有腎虛的臨床表現，出現腎虛的器質性和功能性變化，檢測到血清雌激素(E)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)水平以及腎上腺、腎臟、子宮的濕質量均低于假手術組與正常組［3］。中藥可以調節下丘腦—垂體—靶腺軸的功能，調節激素的分泌及其受體的合成。武密山等［4］用補腎方藥(藥物組成:熟地黃、淫羊藿、山藥、丹參、骨碎補、獨活等)干預骨質疏松大鼠，檢測“下丘腦—垂體—靶腺”系統的激素，結果發現中藥可以提高E、降鈣素/甲狀旁腺激素(CT/PTH)、促甲狀腺激素(TSH)、游離 T3、游離T4的水平，增加骨密度，提示補腎方藥可調控影響骨代謝的內分泌功能，提高E、CT/PTH水平，扭轉垂體—甲狀腺軸功能減退的趨勢，改善甲狀腺的功能，使破骨細胞(OC)的骨吸收減弱，成骨細胞(OB)的骨形成增強，增加骨密度。葛翠蓮等［5］研究用補腎健脾方(藥物組成:黨參、炒白術、荊芥炭、生山藥、川續斷、阿膠)干預未成年雌性大鼠。結果:大鼠血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)水平顯著增高，卵巢、子宮質量明顯增加，提示補腎健脾方能提高大鼠生殖激素水平，改善卵巢功能以促進排卵，說明補腎健脾方對下丘腦—垂體—卵巢軸功能有整體調節作用。朱建坤等［6］探討敦煌葆元膏(藥物組成:山茱萸、山藥、熟地黃)對慢性疲勞綜合征模型大鼠下丘腦—垂體—腎上腺軸的影響，檢測大鼠血清中促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、五羥色胺(5-HT)以及皮質酮(Cort．)的含量。結果:敦煌葆元膏可能通過調節下丘腦—垂體—腎上腺軸中相關激素含量水平，激發其生理功能，從而發揮補腎的藥理作用。有研究發現，補腎中藥本身即含有類性激素樣物質，如大豆異黃酮的結構類似于哺乳動物雌激素，其結合到雌激素受體顯示弱雌激素活性［7］。說明補腎中藥有類性激素作用。李穎等［8］應用中藥骨康(藥物組成:補骨脂、淫羊藿、丹參、熟地黃、白芍藥、黃芪、當歸等)干預去勢大鼠，測量各組大鼠的體質量、骨密度、外周血清中Ⅰ型前膠原羧基末端前肽(PICP)、Ⅰ型膠原交聯羧基末端肽(ICTP)及E2含量。結果:中藥對卵巢切除所致的骨質疏松癥大鼠有明顯的治療作用，抑制骨的吸收，促進骨的形成，其機制可能是中藥提高體內的雌激素水平，出現類激素樣作用。

2．2 影響骨細胞代謝

2．2．1 骨代謝的影響因素 骨代謝是一個由OB的骨形成及OC的骨吸收構成的動態平衡過程［9-10］。骨代謝的過程主要受甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素(CT)及活性維生素D 3種激素的調節，PTH促進骨吸收，CT抑制骨吸收，活性維生素D具有雙向調節作用;同時，PTH在腎內促使活性維生素D合成，CT可以抑制PTH和活性維生素D的活性，活性維生素D又能抑制PTH的分泌［9］。雌激素對骨代謝亦有影響［9-10］，雌激素可以增加CT的分泌，抑制PTH活動;雌激素可以促進活性維生素D在腎內的合成，并促進鈣在腸內的吸收;且雌激素可以使成骨細胞活動增強。幾種激素之間互相協調，維持血鈣平衡，保證骨代謝正常進行。當平衡受到破壞或分泌發生紊亂的時候就會引起骨質疏松癥。此外，一些細胞因子通過自分泌與旁分泌和細胞黏附作用，在骨吸收和骨形成也有調節作用［9，11］。

2．2．2 中藥對骨細胞的作用 中藥可作用于骨吸收和骨形成的調節系統，通過抑制OC增殖，誘導OC凋亡，促進OB的增殖分化，增強 OB活性，抑制骨丟失，促進骨生成。武密山等［12］研究發現密骨打老兒丸(藥物組成:石菖蒲、山藥、牛膝、遠志、巴戟天、續斷、五味子、楮實子等)含藥血清成骨-破骨細胞共同培養體系中能顯著提高OB數目和堿性磷酸酶(ALP)活性，顯著降低OC骨吸收陷窩的數目和分泌抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)的活性，提示中藥含藥血清在共育體系中能夠促進OB增殖和骨形成，同時抑制OC骨吸收功能。周玲玲等［13］實驗觀察清絡通痹顆粒(藥物組成:青風藤、生地黃、制僵蠶、蜂房、絡石藤)含藥血清對OC增殖、活性及OC形成的骨吸收陷窩的影響，發現清絡通痹顆粒含藥血清可抑制OC增殖、TRAP活性及吸收陷窩面積，對OC引起的骨質破壞產生抑制作用。應栩華等［14］觀察健骨膠囊(藥物組成:烏梢蛇、珍珠、淫羊藿、丹參、女貞子)含藥血清對體外培養新生大鼠OB增殖和分化的干預作用，通過測定ALP活性來評價健骨膠囊對OB的增殖和分化的作用。結果:健骨膠囊含藥血清對體外OB的增殖和分化具有刺激作用，能提高體外OB的增殖率、提高ALP活性。陳柏齡等［15］研究發現淫羊藿總黃酮通過增加去卵巢大鼠骨組織護骨素(OPG)及護骨素配體(OPGL)mRNA的表達來抑制OC的分化和成熟，從而達到其抑制骨吸收，治療骨質疏松癥的目的。

2．2．3 中藥對局部細胞因子的影響 白細胞介素1(IL-1)、白細胞抑制因子(LIF)、IL-6、IL-11、單核細胞克隆刺激因子(MCSF)等可促進OC生成，具有促進骨吸收功能;腫瘤壞死因子(TNF-α)可促進OB凋亡，IL-4、干擾素 γ(IFN-γ)有抑制骨吸收的作用;胰島素生長因子1(IGF-Ⅰ)可以促進骨細胞形成。曾高峰等［16］實驗發現，相比于一般性骨折大鼠，骨質疏松性骨折大鼠血清IL-1、IL-6的表達升高，黃精多糖干預治療后，高劑量組能明顯降低IL-1、IL-6的表達(P ＜0．05)，而中、低劑量組降低不顯著。尚立芝等［17］采用補腎方藥(藥物組成:淫羊藿、補骨脂、骨碎補、菟絲子、墨旱蓮、女貞子、牛膝)干預去卵巢骨質疏松雌鼠。結果:與模型組比較，補腎方藥組血清E2升高(P＜0．01)，IL-1、TNF- α 均減少(P＜0．05)，轉化生長因子 β1(TGF-β1)增加(P ＜0．01)，提示其機制可能與補腎方藥可升高E2，下調IL-1和TNF-α表達，抑制骨吸收;上調 TGFβ1表達，促進骨形成有關。童妍等［18］觀察鹽制杜仲的乙醇浸膏對去勢大鼠骨密度及血清E2、IGF-Ⅰ的影響，發現與假手術組比較，模型組大鼠的骨礦物質含量及骨密度明顯下降，血清E2和IGF-Ⅰ水平明顯下降，鹽制杜仲治療后能增加去卵巢大鼠骨礦物質含量及骨密度，提高血清E2和IGF-Ⅰ水平(P ＜0．05)，提示鹽制杜仲可以上調血清E2及IGF-Ⅰ水平，對去卵巢大鼠的骨質疏松癥有預防或延緩發生的作用。

2．3 對骨強度的影響 骨質疏松性骨折是骨質疏松癥最常見也是最嚴重的并發癥。骨強度是直接反映抗骨折能力強弱的指標。中藥不僅可以增加骨密度，還具有增加骨強度，改善骨負荷的作用，從而達到抗骨質疏松的目的。黃彤等［19］研究發現，葛根素干預下的去卵巢大鼠不僅骨量得到增加，而且骨強度有所增強，作用可能與其雌激素活性有關。陳海嘯等［20］將去卵巢大鼠隨機分為假切除組、模型組、倍美力組、骨碎補組，測量各組大鼠骨體積分數、骨小梁厚度、骨小梁間距、骨小梁節點數及游離末端數。結果:大鼠摘除卵巢之后骨量減少，骨小梁之間的連接程度下降，骨碎補總黃酮及倍美力均能提高大鼠骨量，增加骨小梁之間的連接，說明骨碎補總黃酮能通過增加骨量、改善骨三維結構，從而增強骨強度，作用與雌激素相當。

2．4 促進鈣吸收 中藥調節鈣代謝，促進鈣質吸收。鈣結合蛋白CaBP-D9K是一種受維生素D調節的細胞內蛋白，動物實驗研究顯示，大鼠腎組織可以在基因、蛋白水平表達 CaBP-D9K，補腎中藥(鹿茸、牡蠣)可以通過調節大鼠腎組織中CaBP-D9K的mRNA和蛋白表達，促進鈣的吸收，防治骨質疏松癥［21］。中藥影響 PTH、CT、1，25(OH)2D3等多種鈣代謝激素分泌，這些激素協調作用共同維持了鈣代謝的平衡。林燕萍等［22］發現雌鼠卵巢切除后血清E2水平的下降，1，25(OH)2D3、CT含量下降(P＜0．05)，PTH 明 顯 上 升 (P ＜0．01);以健骨顆粒(藥物組成:煅狗骨、淫羊藿、山茱萸、黨參、骨碎補、山藥、龜版、陳皮、紅花)干預后，能明顯提升血清 1，25(OH)2D3、CT 水平 (P ＜0．05)，降低PTH(P ＜0．01)，表明健骨顆粒可能通過調節 1，25(OH)2D3、CT、PTH 3 種鈣調節激素的濃度而協調鈣代謝的平衡。

2．5 調節微量元素平衡 微量元素是體內許多功能酶的重要組成部分，在骨的代謝過程中扮演重要角色。中藥含有多種微量元素，通過調節體內環境微量元素的平衡，進而影響多種生化功能酶發揮正常功能，以達到促進骨形成或抑制骨吸收的功能。孫祝美［23］采用左歸丸、右歸丸干預老年大鼠，觀察老年大鼠的外觀神色形態、血清睪酮(T)水平、血清微量元素鋅(Zn)含量、鋅轉運體1(ZnT1)基因的表達。結果:老年大鼠的生殖激素、血清Zn含量、ZnT1基因表達均有不同程度下降，而補腎中藥可明顯提高上述指標的水平，提示中藥可以一定程度上改善Zn轉運體的水平，從而調節Zn水平。鄭玲玲等［24］采用電感耦合等離子體質譜法(ICP-MS)測定中藥刺老苞根皮提取物灌喂骨質疏松癥大鼠股骨中鈣(Ca)、鎂(Mg)、磷(P)、錳(Mn)、銅(Cu)、硒(Se)及 Zn 7種微量、常量元素的含量。結果:上述7種元素含量均有不同程度的提高，并呈現一定的劑量相關性。朱孟勇等［25］給予去勢大鼠巴戟天多糖干預，檢測大鼠骨密度及骨礦物質、血清微量元素等指標。結果:巴戟天多糖組大鼠骨密度、骨礦物質及血清微量元素水平高于模型組，提示巴戟天多糖能夠提高去卵巢骨質疏松大鼠骨密度，其機制可能通過調節血清微量元素水平發揮作用。

2．6 對骨生物力學的影響 付萍等［26］采用骨質寧膠囊(有效成分為蛇床子總香豆素)干預維甲酸造模大鼠，測量大鼠股骨的骨生物力學指標、骨礦物質密度、骨形態計量學指標。結果:骨質寧膠囊可增強大鼠股骨的骨生物力學指標，明顯增加骨密度，明顯增厚骨皮質，骨小梁增多、增粗。提示骨質寧膠囊能提高維甲酸誘導骨質疏松大鼠的股骨骨密度，改善股骨組織形態，預防骨質疏松的發生。孫斌峰等［27］采用補腎密骨片(藥物組成:補骨脂、杜仲、胡桃肉、淫羊藿、鹿角膠、熟地黃、當歸、懷山藥)治療去勢大鼠，取大鼠脛骨測定抗彎強度、剛性系數、彈性模量最大撓度和韌性系數。結果:與西藥組和模型組比較，中藥組脛骨抗彎強度和彈性模量明顯增加(P＜0．05)，說明補腎密骨片可以改善去勢大鼠骨質的丟失，提高骨組織的力學性能，緩解骨質疏松癥狀。

3 結語

原發性骨質疏松癥是一種腎、脾、肝等多臟腑，虛、郁、瘀等多病因共同導致的疾病。骨質疏松癥機制的研究比較復雜，許多機制尚沒有闡明，仍在探索階段，大量研究展示了中藥不僅具有良好的抗骨質疏松效果，而且可通過以上途徑進行多環節、多層次、多靶點的整合調節，從而為臨床論治提供理論依據。

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